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目的:分析中间丝相关蛋白基因(Filaggrin,FLG)功能缺失突变与特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)和单纯特应性哮喘(atopie asthma,AA)的关系。同时比较AD伴发寻常型鱼鳞病(ichthyosis vulgaris,Ⅳ)和单纯Ⅳ患者FLG基因功能缺失突变的频率,并对其患者皮损及正常对照皮肤中间丝相关蛋白的表达进行研究。 方法:应用PCR及基因测序方法,对339例轻.中度中国北方AD患者、121例单纯性AA及21例IV家系进行FLG全基因测序,所有检测到的突变在301例无AD史、其他特应性疾病史和IV史的健康对照者进行筛选。通过real-time RT-PCR及免疫组化方法检测AD合并IV和单纯IV患者皮损组织及健康对照皮肤组织中间丝相关蛋白表达。 结果:(1)在339例中国北方AD患者共检测到18种FLG基因功能缺失突变,包括7种新的突变和11种已报道过的突变。其中3321delA和K4671X为高频突变,两种高频功能缺失突变同AD的发病强相关(3321delA:OR＝9.8,95％CI:3.0-31.5,P=1.68×10-6,K4671X:OR=4.2,95％CI:2.0-8.9,P=2.91×10-5),同时总的FLG基因突变同AD发病强相关(R=6.5,95％CI:3.6-11.7,P=2.16×10-14)。(2)FLG基因功能缺失突变同AD相关表型的发生相关性分析显示,寻常型鱼鳞病和掌纹症同FLG基因突变强相关。花生过敏原同K4671X突变存在交互作用(OR=4.045,P=0.039),同FLG基因总的突变也存在交互作用(OR=3.496,P=0.042),花生过敏原同3312delA突变不存在交互作用。(3)在121例AA患者中共检测到4种FLG基因功能缺失突变,即3321delA、S1302X、Q2397X和K4671X,突变率为15.7％。单纯AA的发病同FLG基因3321delA和K4671X功能缺失突变强相关(3321delA:OR=5.8,95％CI:1.5-22.1,P=0.010;K4671X:OR=3.1,95％CI:1.3-7.7,P=0.010),同时单纯AA的发病同FLG基因总的突变显示强相关(OR=3.9,95％CI:2.0-7.9,P=3.02×10-5)。AD合并AA的患者FLG基因的功能缺失突变频率明显高于单纯AA的患者(OR＝1.914,95％CI:1.044-3.508,P=0.034),而且AD合并AA的患者FLG基因的功能缺失突变种类明显多于单纯AA患者。(4)21例IV家系中,17例先证者FLG突变率为81.0％,突变类型有6种,分别为441-442delAG、Q4492X、3321delA、5757del4、S2706X和K4671X,其中441-442delAG和Q4492X为新突变。单纯IV患者携带FLG基因突变的频率明显高于AD合并IV患者的突变率(OR=5.49,95％CI:1.73-17.38,P=0.002)。(5)FLG突变型AD合并IV及FLG野生型AD合并IV患者以及FLG突变型单纯IV患者皮损中FLGmRNA表达水平均较健康对照显著下降,免疫组化显示其中间丝相关蛋白表达也较健康对照弱。 结论:(1)中国北方AD患者FLG基因突变率为26.0％,AD的发病同FLG基因功能缺失突变强相关;(2)AD患者中花生过敏原同FLG基因K4671X突变和总的FLG突变存在交互作用;(3)中国单纯AA患者的FLG基因功能缺失突变率为15.7％,其发病同FLG基因功能缺失突变强相关:(4)中国大陆汉族人群FLG基因功能缺失突变,不仅同欧洲人群存在差异,同亚洲其他国家和地区也存在明显不同;(5)研究结果提示虽然AD合并从和单纯AA的发病都同FLG基因的功能缺失突变强相关,但这两种特应性疾病的发生可能具有较大的差异;(6)AD合并IV患者的FLG基因功能缺失突变率明显低于单纯IV患者,提示慢性炎症或编码表皮分化复合物基因簇的其他基因的突变可能导致AD患者皮肤屏障功能缺失,导致IV表现。