随着癌症基因组大数据的产生,准确分析和解读海量的组学数据成为新的挑战。癌症的发生发展通常是一组基因或者通路的突变和异常表达导致的,单个基因的异常信号可能会被背景噪声淹没。从多组学大样本的角度研究一组基因在多种癌症中的分子行为变得极为迫切。基于来自TCGA（The Cancer Genome Atlas）等数据库的数据,应用癌症基因集多组学分析平台,我们可以分析特定基因集在不同的癌症类型中的变化和功能,从中筛选出关键基因,挖掘分子靶标和机制。基于这个理念,取得了以下三个方面的成果。1.GSCALite:一个在线的癌症基因集多组学分析平台本研究构建了GSCALite（Gene Set Cancer Analysis）,一个基于网页的癌症基因集分析平台,其包含了如下功能模块:（i）肿瘤和正常组织之间的差异表达分析,及基于基因表达量的生存分析;（ii）基因集的DNA变化,包括单核苷酸突变、甲基化变化、拷贝数变异,及这些变化与生存的相关分析;（iii）基因表达量与癌症相关通路活性的相关性分析;（iv）miRNA与基因的调控网络分析;（v）基因集与药物敏感性之间的关系分析;（vi）基因在正常组织中的表达量及其表达数量性状。GSCALite是一个对用户友好的网页服务器,用于癌症和药物敏感性相关基因集的动态分析和可视化,网址是:http://bioinfo.life.hust.edu.cn/web/GSCALite/。2.组蛋白甲基化基因CBX2和EZH2为中心的调控轴促进肺腺癌的转移和增殖本研究通过整合GSCALite中肺腺癌的多组学数据,在转录组、基因组学和表观遗传学的水平上研究组蛋白甲基化基因的表达调控机制。通过基因差异表达、相关性、生存分析和调控网络分析,我们发现CBX2和EZH2在肺腺癌中上调的幅度远高于其他组蛋白甲基化基因,且协同影响LUAD的进展和预后。实验证明,CBX2和EZH2协同促进A549和H1299细胞增殖和侵袭,并抑制细胞凋亡,CBX2的耗竭可以抑制小鼠中肺腺癌的生长和转移。另外,分析发现PPAR信号通路是CBX2和EZH2的转录调控靶标,其在肺腺癌中显著失活,被抑制会显著促进细胞的增殖和侵袭。肺腺癌中CBX2和EZH2的上调是转录因子（E2F1和SOX4）和miRNA（miR-30d-5p,miR-101-3p和let-7c-5p）调控导致。此外,CBX2,EZH2及其相关基因可能与抑制细胞增殖的药物敏感性相关。综上,我们的研究发现了一个以CBX2/EZH2为中心的调控轴调控肺腺癌的发展,为诊断和治疗肺腺癌提供潜在的靶点。3.免疫检查点基因的表达图谱及其在预测免疫治疗响应中的研究免疫检查点基因集（immune checkpoint genes,ICGs）是免疫治疗的靶标,本研究系统的对所有ICGs进行全面的泛组织和泛癌分析,将ICGs在肿瘤/免疫细胞中的表达分为三种模式:主要在免疫细胞表达的ICG（Immune cell dominated ICG,IC-ICG）、主要在肿瘤细胞表达的ICG（Tumor cell dominated ICG,TC-ICG）和在肿瘤与免疫细胞均衡表达的ICG（Tumor&immune cell bivariate ICG,TIC-ICG）。且这TC-ICG和IC-ICG的表达量在多种癌症类型中对预后的指示作用均显示出相反的规律（如高表的IC-ICG预示预后良好时,高表的TC-ICG预示预后较差）。ICGs的表达谱表明,ICGs的上调与肿瘤免疫细胞浸润呈现显著正相关性,促进更好的预后,且可以确定肿瘤的免疫状态。通过构建算法筛选出在不同癌症类型中与免疫谱（免疫细胞浸润、细胞毒性T淋巴细胞和肿瘤突变负荷）有一致高相关性的特征,并通过爬山算法进一步过滤特征以构建一个基于5个ICGs表达特征的模型ICGe,用于预测免疫检查点阻断治疗响应。并在6个独立数据集中进行了验证,AUC为0.64到0.82。ICGe与其他基于m RNA的免疫检查点阻断治疗（Immune checkpoint blockade,ICB）预测指标相比,表现要更好。这些结果为研究ICB响应提供了新的线索,并为ICG在ICB治疗中的机制提供了更多见解。本研究构建了一个癌症基因集多组学分析平台,为癌症研究中的公共多组学数据解读提供了十分重要的资源,是实验学家轻松利用公共数据集进行候选基因筛选和验证的重要工具。同时,通过应用该平台的数据和分析流程,在肺腺癌中通过分析组蛋白甲基化基因筛选到CBX2和EZH2,后续研究发现以它们为中心的调控轴可以促进肺腺癌的进展和转移。另外,利用ICGs的m RNA表达水平揭示了ICGs在泛癌中的表达图谱及其与免疫浸润,病人生存以及免疫治疗响应的关系。