【摘 要】
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目的:明确骨髓间充质干细胞来源外泌体（bone marrow mesenchymal stem cellderived exosomes,BMSC-Exos）可以介导lncRNA的抗炎作用,从而发挥对阿霉素损伤心肌细胞的保护作用,为治疗阿霉素导致的心脏毒性（doxorubicin-induced cardiotoxicity,DIC）提供基于外泌体的新策略。方法:（1）阿霉素（doxorubici
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目的:明确骨髓间充质干细胞来源外泌体（bone marrow mesenchymal stem cellderived exosomes,BMSC-Exos）可以介导lncRNA的抗炎作用,从而发挥对阿霉素损伤心肌细胞的保护作用,为治疗阿霉素导致的心脏毒性（doxorubicin-induced cardiotoxicity,DIC）提供基于外泌体的新策略。方法:（1）阿霉素（doxorubicin,DOX）处理原代心肌细胞1天,定义为DOX组,将BMSC与DOX损伤的心肌细胞共培养2天,定义为外泌体共培养组（bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes coculture,BEC）,即BEC组,分别提取两组原代心肌细胞RNA,通过逆转录反转为c DNA,并进行高通量测序和转录组lncRNA生物信息学分析;（2）使用生物信息学相关软件进行转录组文库质量评估和基因表达量分析,确定两组心肌细胞内lncRNA数量、分类、表达量以及保守性;（3）通过皮尔逊相关系数（Pearson’s Correlation Coefficient）对组间和组内的心肌细胞基因相关性进行整体评估,使用R语言分别对两组细胞内长链非编码RNA（lncRNA）差异性进行分析,我们选择差异倍数（Fold Change,FC）≥1.5且P＜0.5作为差异性筛选标准,选取BEC较DOX组上调的lncRNA（elevated lncRNA,ElncRNA）作为研究目标;（4）基于lncRNA与其靶基因的位置关系和共表达关系,我们预测了ElncRNA两种靶基因,命名为顺式靶基因（cis＿targets）和反式靶基因（trans＿targets）,并通过基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）对预测的靶基因进行富集分析;（5）基于GO和KEGG分析结果,我们确定了BMSC-Exos发挥作用过程中关键的细胞生物学途径和相关信号通路;（6）验证实验采用CCK-8实验检测DOX组和BEC组心肌细胞活力,ROS实验检测DOX组和BEC组心肌细胞氧化应激水平,实时荧光定量聚合酶链式反应（q RT-PCR）检测DOX组和BEC组心肌细胞炎症相关m RNA（IL-1β,IL-6和TNF-α）表达水平,选取BEC组较DOX组上调lncRNA前10位,q RT-PCR验证其在DOX组和BEC组的表达趋势;（7）预测筛选出来的lncRNA靶基因并构建lncRNA-m RNA网络,将靶基因取交集,确定共同的靶基因供后续研究。结果:（1）两组心肌细胞基因中共预测到34,874个lncRNA,其中基因间区lncRNA（linc RNA）和内含子lncRNA（intronic lncRNA）为预测lncRNA的主要种类;（2）BEC组心肌细胞内较DOX组共有169个lncRNA表达上调,132个lncRNA表达下调;（3）GO富集分析显示:上调lncRNA（ElncRNA）cis＿targets主要富集在炎症相关生物学过程,trans＿targets主要参与凋亡、胞内转运和趋化作用等生物学过程;（4）KEGG富集结果显示:ElncRNA cis＿targets主要富集在氧化应激、炎症和心肌细胞增殖等通路,trans＿targets主要参与癌症相关通路、凋亡、炎症以及脂肪酸代谢途径等通路;（5）验证实验显示:与DOX组相比,BEC组心肌细胞活力有所恢复,氧化应激水平有所下降、炎症因子白介素6（IL-6）表达下调;上调前10位中两种lncRNA:MSTRG.98097.4和MSTRG.58791.2,在DOX组心肌细胞中表达下调却在BEC组中升高（p＜0.05）。结论:骨髓间充质干细胞来源外泌体介导lncRNA抑制心肌细胞炎症反应,从而减轻DIC;初步筛选出两种可能来源于外泌体并具有调控心脏毒性效应的lncRNA:MSTRG.98097.4和MSTRG.58791.2。
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