【摘 要】
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目的:肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）是肺癌的主要亚型。研究表明,葡萄糖转运蛋白1（Glucose transporter type 1,GLUT1）和血管内皮生长因子受体2（Vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2）在LUAD进展中起重要作用,但两个分子之间是否存在相
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目的:肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）是肺癌的主要亚型。研究表明,葡萄糖转运蛋白1（Glucose transporter type 1,GLUT1）和血管内皮生长因子受体2（Vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2）在LUAD进展中起重要作用,但两个分子之间是否存在相互作用尚不清楚。因此,本研究旨在探讨GLUT1和VEGFR2相互作用对LUAD细胞增殖及凋亡和迁移的影响以及GLUT1和VEGFR2的具体相互作用关系。方法:1、采用Meta分析非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）组织中GLUT1蛋白表达水平,通过生物信息学分析检测TCGA数据库中LUAD样本GLUT1 m RNA表达水平以及GLUT1表达与临床预后的关系,并利用GEO（Gene Expression Omnibus）数据集中LUAD样本数据分析GLUT1参与的生物学功能和蛋白相互作用网络。2、免疫组化和原位杂交分别检测20例临床LUAD患者样本中GLUT1和VEGFR2的蛋白与m RNA表达水平,使用Person系数分析两个分子表达的相关性。3、A549细胞实验分为GLUT1/VEGFR2抑制和GLUT1过表达两部分:用CCK-8检测细胞活力,琥珀酰亚胺酯（Carboxyfluorescein succinimidyl ester,CFSE）示踪染料和碘化丙啶（propidium iodide,PI）标记法检测细胞增殖能力,Annexin V-APC/PI双染法检测细胞凋亡,划痕实验检测细胞迁移能力,Transwell侵袭实验检测细胞侵袭能力,免疫荧光检测GLUT1和VEGFR2蛋白表达水平以及用q RT-PCR检测GLUT1和VEGFR2的RNA表达水平。4、裸鼠皮下接种A549细胞,可触摸到肿瘤后,给予GLUT1和VEGFR2抑制剂干预,检测肿瘤体积变化。结果:1、Meta分析结果显示,GLUT1在NSCLC组织中普遍高表达（RD=0.56）;高GLUT1表达的LUAD患者临床预后较差（P<0.05）;GEO数据分析结果表明,GLUT1可能参与了LUAD患者p53信号通路及CYP450等生物学途径,且GLUT1的表达与KDR（VEGFR2）有关联。2、临床LUAD样本检测结果显示:与癌旁组织相比,GLUT1和VEGFR2在LUAD组织中高表达（P<0.05）,且两个分子表达具有相关性（r~2=0.5746,P<0.05）。3、细胞实验结果显示:与对照组相比,抑制GLUT1,A549细胞活力、增殖、迁移、侵袭以及细胞早期凋亡受到抑制（P<0.05）;GLUT1过表达会促进细胞增殖、迁移以及细胞早期凋亡（P<0.05）;抑制VEGFR2,A549细胞活力、增殖、迁移、侵袭受到抑制并促进了细胞早期凋亡（P<0.05）;过表达GLUT1的同时抑制VEGFR2,细胞增殖和迁移受抑制、早期凋亡细胞增加。GLUT1和VEGFR2同时被抑制时,与对照组相比,细胞增殖、迁移以及侵袭受到抑制,但是与单独抑制相比无统计学意义。当GLUT1蛋白表达受抑制时,VEGFR2蛋白表达降低,VEGFR2 RNA表达水平升高（P<0.05）;过表达GLUT1,VEGFR2蛋白表达增加,VEGFR2 RNA表达水平降低（P<0.05）。抑制VEGFR2,原本过表达的GLUT1蛋白表达含量降低,GLUT1 RNA表达水平升高（P<0.05）。4、给予VEGFR2或GLUT1抑制剂一周后,给药组小鼠肿瘤体积增长速度明显慢于对照组（P<0.05）。结论:1、过表达GLUT1的LUAD肿瘤细胞,可通过抑制VEGFR2从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移并促进肿瘤细胞早期凋亡。2、GLUT1和VEGFR2两个分子表达可能存在反馈作用。
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