【摘 要】
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恶性肿瘤严重影响患者的身体健康与生活质量,目前肿瘤的治疗仍然是世界性医学难题。由于个体的差异性以及肿瘤的异质性,传统的肿瘤治疗很难彻底根除肿瘤,并会在治疗过程中引起一系列副作用。光热治疗(PTT),作为一种新型无创肿瘤治疗技术,逐渐引起人们的广泛关注。在近红外激光照射下,PTT通过光热制剂将光能转化为热能,产生局部高温诱导肿瘤细胞凋亡坏死。这种物理治疗手段具备穿透力强,疗效好,毒副作用小等诸多优点
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恶性肿瘤严重影响患者的身体健康与生活质量,目前肿瘤的治疗仍然是世界性医学难题。由于个体的差异性以及肿瘤的异质性,传统的肿瘤治疗很难彻底根除肿瘤,并会在治疗过程中引起一系列副作用。光热治疗(PTT),作为一种新型无创肿瘤治疗技术,逐渐引起人们的广泛关注。在近红外激光照射下,PTT通过光热制剂将光能转化为热能,产生局部高温诱导肿瘤细胞凋亡坏死。这种物理治疗手段具备穿透力强,疗效好,毒副作用小等诸多优点。虽然光热疗法在肿瘤治疗领域展现出广阔的应用前景,但仍然存在一些亟待解决的问题,包括光热制剂在肿瘤组织的非有效富集,光照时间的控制以及过高温导致的炎症。基于这些考虑,我们精心设计并制备了一系列具备多种功能的光热纳米系统,同时结合化学疗法,光动力学疗法或者氢气疗法以期获得高效的协同治疗效果。具体内容如下:在第一章中,我们综述了光热制剂的种类,包括有机纳米材料,无机纳米材料以及金属纳米材料。对肿瘤光热治疗的机理进行了简单的探索与讨论,并归纳了光热治疗的最新研究成果。此外,我们还对基于光热治疗的协同治疗作了概括总结,包括化疗协同,光动力学协同,免疫协同和气疗协同。在第二章中,我们选取氮化钨(WN)纳米粒子作为载体,设计了一种光声(PA)/计算机断层扫描(CT)双模式成像介导的纳米复合材料,用于肿瘤酸性微环境响应的光热/化学药物协同治疗。通过巯基与钨元素的配位作用,WN纳米粒子经巯基化聚乙二醇长链(SH-PEG)修饰后,其水溶性及生物相容性得到明显改善。WN优异的光热转化能力及钨元素高原子序数的性质,使制备的PEG-WN纳米粒子可用于PA/CT成像造影剂,从而精准指导体内光热治疗。此外,将巯基化(2-羟丙基)-β-环糊精(MUA-CD)修饰到WN表面,借助环糊精疏水内腔装载阿霉素(DOX)的能力,可以成功递送DOX到肿瘤组织。在肿瘤酸性微环境刺激下,DOX有效释放并发挥化疗作用。X射线光电子能谱分析(XPS)显示WN纳米粒子可生物降解,这为WN纳米复合材料(PEG-WN-DOX)的体内生物安全性提供了保障。体外体内实验表明,PEG-WN-DOX发挥优异协同治疗效果,抑制肿瘤生长。在第三章中,我们设计制备一种表面负载氧化铈的碳纳米球(CSCe),经同源肿瘤细胞膜包裹后用于肿瘤光热/光动力学协同治疗。聚合物球前驱体经高温煅烧后,表面碳层具有类石墨烯结构;煅烧过程中引入硅层保护,可获得分散性良好和尺寸均一的碳纳米球粒子。氧化铈具备超氧化物歧化酶功能,负载进入肿瘤细胞后,可将细胞内超氧阴离子转化为过氧化氢。细胞膜表面特定蛋白可促使包膜后的纳米粒子(MCSCe)主动靶向到同源细胞,提高其在体内肿瘤组织的富集。在近红外激光照射下,碳纳米球一方面将光能转化为热能,用于光热治疗;另一方面,碳纳米球表面类石墨烯结构在光热诱导下,可催化细胞内过氧化氢生成具有更高细胞毒性的羟基自由基,用于光动力学治疗。通过体外体内实验,证实了MCSCe高效的同源细胞靶向以及协同增强的光热/光动力学治疗效果。这种集光热治疗与光动力学治疗于一体的复合材料设计,由于其材料制备的简单性与多功能化,为肿瘤的广泛治疗提供了借鉴。在第四章中,我们构建了基于聚多巴胺负载氨硼烷(mPDAB)的仿生纳米系统,通过主动靶向到肿瘤组织,实现抗肿瘤、消炎以及抑制休眠肿瘤细胞复苏三重疗效。聚多巴胺(PDA)是一种优异的长链高分子材料,具备良好的生物相容性和光热转化能力;利用表面氢键的作用,可以将氨硼烷有效的负载到PDA纳米粒子表面。同理,经表面包裹肿瘤细胞膜,在同源靶向驱动下实现纳米复合粒子在体内肿瘤组织高富集。光热治疗过程中,PDA介导的局部高温可能破坏肿瘤细胞的完整性,引起细胞内活性氧物质(ROS)释放到肿瘤组织,引起炎症反应。氨硼烷在肿瘤酸性微环境刺激下释放氢气,氢气一方面消耗ROS降低炎症;另一方面破坏肿瘤细胞内氧化应激平衡,提供气体治疗。鉴于炎症是诱发体内休眠肿瘤细胞复苏的主要因素,炎症的降低可以有效抑制肿瘤的复发。
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