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研究背景急性心力衰竭(AHF)主要由慢性心力衰竭(CHF)急性加重、急性心肌损伤坏死、急性血流动力学障碍导致,其特点为起病急、进展快、病死率高,常常危及患者生命。根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》,AHF的住院病死率约为3%,6个月再住院率高达50%,5年病死率更是达到60%。国内外一直有许多针对AHF发生、发展、治疗、预后等方面的研究。急性冠脉综合征(ACS)是AHF的主要诱发因素,二者常常同时存在。超过一半的住院AHF患者有冠状动脉疾病病史,15-28%的ACS患者有AHF的症状和体征,甚至有相当一部分ACS患者在住院期间出现AHF。正常情况下,心肌代谢主要由脂肪酸β氧化过程提供能量,葡萄糖、丙酮酸、氨基酸及酮体的代谢供能作为辅助。心力衰竭(HF)发生时,心肌处于缺氧状态,衰竭心肌摄取及氧化底物的能力下降,脂肪酸利用率降低。与脂肪酸相比,利用葡萄糖生产三磷酸腺苷(ATP)效率更高,此时心肌能量供应的主要来源逐渐向能效更高的葡萄糖氧化转换,以保证衰竭心脏的运行。但这只能暂时缓解供能不足,久而久之将发生心肌乃至全身代谢改变,各底物利用率均降低,造成进一步的能量代谢紊乱,加剧病情进展,最终成为复杂的临床综合征,影响机体生活质量,带来各种难治并发症,使家庭和社会负担变得更加沉重。代谢组学是内源性代谢物的综合检测手段。代谢物是机体完成各种细胞进程的物质基础,代谢组学着眼于生物体内小分子代谢物,描述在疾病发生发展过程中各种代谢物、代谢途径所发挥的作用,针对代谢组中小分子代谢物进行系统性研究,是目前发展最为迅速的科学之一。与转录组学、蛋白质组学、基因组学等相比,代谢组学放大了其中发生的变化,更精确的近似于生物体的健康或疾病表型。目前国内外采用代谢组学方法对AHF患者代谢改变进行探索的研究较少,对特征表型AHF的代谢组学研究仍处于起步阶段。代谢组学方法已经成为了解心血管疾病病理生理学的重要工具,有助于发现既往未被重视的代谢物或代谢途径在疾病进展中发挥的作用。虽然心肌组织检测难以实现,但心脏的代谢状态能够部分反映在血浆、尿液等代谢物中,可以以此推断患者心脏能量代谢所发生的改变。为深入了解缺血所致AHF的代谢特点,探讨代谢靶点,明确缺血状态下心肌能量代谢情况,本研究以ACS不合并AHF患者为对照组,以ACS合并AHF(ACS-AHF)患者为研究对象,采用代谢组学方法分析ACS-AHF的代谢改变,并分析组间差异代谢物,为ACS-AHF的合理治疗提供新思路。研究目的1.探索ACS-AHF的代谢物变化及代谢通路改变;2.分析ACS-AHF的心脏能量供应情况;3.寻找ACS-AHF的差异代谢物,并探究其对ACS-AHF的治疗价值。研究对象与方法选取ACS患者共43例进行研究,按照是否合并AHF分为对照组和ACS-AHF组,其中24例不合并AHF的患者为对照组,ACS-AHF组19例,对所有研究对象进行体格检查,测量心率、血压等生命体征,并询问既往史、过敏史、用药史等情况。所有研究对象均于入院当日隔夜禁食12-14小时,入院第二日晨起采集空腹静脉血,测定Na+、K+、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血红蛋白(Hb)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。将离心后得到的血浆编号后置于-80℃下保存。使用50%甲醇缓冲液提取代谢物,并制备混合质量控制样品。使用超高效液相色谱(UPLC)系统进行色谱分离,用高分辨率串联质谱仪检测从色谱柱洗脱的代谢物,并对其进行定性、定量分析。结果1.对照组与ACS-AHF组在性别、饮酒史、吸烟史、高血压病史、心率、呼吸频率、出现颈静脉怒张的比率、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)使用率、β受体阻滞剂使用率方面无显著差异。与对照组相比,ACS-AHF组患者年龄、心脏病史比率、双下肢水肿比率、利尿剂使用率、Cr水平均显著升高(P<0.05),湿啰音比率也显著升高(P<0.001);收缩压、Na+、TG、TC水平均显著降低(P<0.05);2.血浆样本代谢组学分析共得到二级鉴定物650种,涉及多个种类,其中脂质及类脂分子占比超过50%;3.主成分分析(PCA)模型和正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)模型均显示,对照组和ACS-AHF组血浆代谢物组内观测变量具有高度的相似性,组间则具有明显的区分聚类趋势,存在显著代谢差异;4.独立样本t检验得到27种差异代谢物,与对照组相比,ACS-AHF组苯酚、酰基肉碱14:2、羟基保泰松、(3E,7E)-4,8,12-三甲基-1,3,7,11-十三碳四烯、月桂酰左旋肉碱、酰基肉碱14:3、酰基肉碱16:2、酰基肉碱16:3、己基左旋肉碱、酰基肉碱10:1、顺-9-十六碳烯酸、大麻二酚酸、酰基肉碱12:1、辛烷基肉碱、酰基肉碱15:1、反-9-十六碳烯酸、N-异丁甘氨酸、酰基肉碱14:0、酰基肉碱16:4、酰基肉碱18:4、酰基肉碱16:1、苯基丁氮酮、酰基肉碱14:1水平均显著升高,癸酰左旋肉碱、1-亚甲基-5α-雄甾烷-3α-醇-17-酮、4-羟基苯甲酸、α-羟基异丁酸水平均显著降低;5.京都基因与基因组百科全书(KEGG)数据库分析显示检测所得差异代谢物广泛存在于葡萄糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、酮体代谢等代谢通路,脂肪酸代谢、糖酵解及酮体代谢均增强,葡萄糖氧化减弱,其中脂肪酸代谢通路变化最为显著。结论1.ACS-AHF造成全身代谢紊乱,各代谢途径均发生明显变化,其中脂肪酸代谢变化最为显著;2.ACS-AHF初期以后,心肌脂肪酸氧化供能占比增加,葡萄糖氧化供能逐渐向糖酵解供能转化;3.发现27种ACS-AHF差异代谢物,其中顺式棕榈酸酯、反式棕榈酸酯、4-羟基苯甲酸、α-羟基异丁酸是ACS-AHF的潜在治疗靶点。