【摘 要】
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研究背景和目的肠缺血/再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）导致的肠屏障损伤是患者围术期死亡的原因之一,而肠道菌群及代谢产物在维持肠屏障稳态中扮演重要角色。前期的代谢组学结果提示米那普仑是一种潜在的肠道菌群代谢产物,但在肠I/R损伤中的作用目前并不清楚。色氨酸的微生物代谢产物可以促进芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor,AHR）的活化并促使3型固有免疫细
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研究背景和目的肠缺血/再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）导致的肠屏障损伤是患者围术期死亡的原因之一,而肠道菌群及代谢产物在维持肠屏障稳态中扮演重要角色。前期的代谢组学结果提示米那普仑是一种潜在的肠道菌群代谢产物,但在肠I/R损伤中的作用目前并不清楚。色氨酸的微生物代谢产物可以促进芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor,AHR）的活化并促使3型固有免疫细胞（type 3 innate lymphoid cells,ILC3）释放IL-22,IL-22被证实具有调节免疫反应及维持肠黏膜上皮屏障稳态的作用,然而AHR/ILC3/IL-22信号在肠I/R中的作用目前并不清楚。本研究中,我们假设米那普仑可以活化AHR,并促使ILC3释放IL-22进而改善肠I/R损伤。研究方法16S rRNA基因测序技术结合代谢组学测序技术被用于检测肠道菌群及代谢产物的变化。体内、外实验采用野生型C57BL/6J小鼠（WT）、肠上皮AHR基因条件性敲除小鼠（AHRfl/fl/villin-Cre）、IL-22基因敲除小鼠（IL-22-/-）建立小鼠肠I/R模型、小鼠小肠类器官和ILC3体外共培养体系缺氧/再复氧（hypoxia/reoxygenation,H/R）模型。检测小鼠肠I/R后的7天生存率和小肠组织HE染色,检测H/R后类器官的活力、培养基中的乳酸脱氢酶（LDH）水平;检测小鼠小肠组织和类器官的肠黏膜机械屏障标志物紧密连接蛋白Occludin和ZO-1的表达,化学屏障标志物Muc2的表达,免疫屏障标志物抗菌肽Reg3b和Reg3g的表达,肠道干细胞标志物Lgr5与细胞增殖标志物Ki67的表达,潘氏细胞标志物Lyz1的表达,肠内分泌细胞标志物Chga的表达,AHR活化标志物Cyp1a1的表达和IL-22水平。实验结果非靶向代谢组学测序的结果显示,与sham组相比,肠I/R后小鼠盲肠内容物中的米那普仑含量明显降低,这些结果提示我们,米那普仑是潜在的肠道菌群代谢产物,并且可能与肠I/R损伤相关;然后我们利用靶向代谢组学实验发现,与对照组相比,抗生素处理组小鼠盲肠中的米那普仑含量明显降低;肠I/R导致小鼠盲肠中的米那普仑含量明显降低,而米那普仑处理的小鼠肠I/R后盲肠中的米那普仑含量明显升高。体内、外实验结果显示,米那普仑处理明显改善了肠I/R导致的野生型小鼠生存率降低和类器官活力降低,HE病理损伤增加,肠黏膜屏障紊乱,肠道干细胞活性和增殖水平降低;但是在AHRfl/fl/villin-Cre小鼠和IL-22-/-小鼠上并没有发现这些保护作用。此外,我们发现鼠源重组的IL-22因子通过促进STAT3磷酸化减轻了肠I/R损伤。结论肠道菌群代谢产物米那普仑通过活化肠上皮AHR促进ILC3释放IL-22来减轻肠I/R损伤。
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