【摘 要】
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齐墩果酸（oleanolic acid,OA）是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物,存在于多种动物、植物和微生物中,具有抗癌、保肝、利尿和免疫调节等药理作用。已有文献表明,齐墩果酸及其衍生物可以在一定程度上抑制多种肿瘤细胞的生长、増殖和分化,在癌症治疗方面具有较好的应用前景。PI3K信号通路是人体内十分重要的传导通路之一,可以调控多种生理过程。PI3K信号通路的激活与细胞存活、有丝分裂、迁移、侵袭、分
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齐墩果酸（oleanolic acid,OA）是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物,存在于多种动物、植物和微生物中,具有抗癌、保肝、利尿和免疫调节等药理作用。已有文献表明,齐墩果酸及其衍生物可以在一定程度上抑制多种肿瘤细胞的生长、増殖和分化,在癌症治疗方面具有较好的应用前景。PI3K信号通路是人体内十分重要的传导通路之一,可以调控多种生理过程。PI3K信号通路的激活与细胞存活、有丝分裂、迁移、侵袭、分化、以及肌蛋白细胞骨架的构建相关。PI3K通路发生突变或异常活化,会导致一些肿瘤的发生。通过调节PI3K信号通路,可以有效抑制肿瘤细胞的生长和繁殖,因此,开发新型PI3K抑制剂类的抗肿瘤药物有着非常重要的意义。已有研究证明,齐墩果酸可以通过抑制PI3K信号通路的传导,诱导肿瘤细胞凋亡,减少肿瘤细胞增殖。本文以齐墩果酸为先导化合物,利用药物拼合原理,借助计算机辅助药物设计手段,设计并合成了两个系列,共20个齐墩果酸衍生物。I系列化合物是将齐墩果酸C-28位羧基苄酯化,在C-3位引入脲基团得到目标化合物I1-10。II系列化合物是将齐墩果酸C-28位羧基苄酯化,在A环上引入氨基噻唑基团,然后以氨基为连接臂,与不同的异氰酸酯反应,引入脲基得到目标化合物II1-10。目标化合物结构均经~1H-NMR和ESI-MS（部分采用HRESIMS）确证。采用MTT法,对三种不同类型的肿瘤细胞K562、MCF-7和A549进行了体外细胞毒性活性测试,结果表明部分经过结构修饰后的齐墩果酸衍生物对三种肿瘤细胞的抑制活性明显提高,其中化合物I2(MCF-7细胞IC50=21.45μM)、Ⅱ2(MCF-7细胞IC50=13.56μM)、Ⅱ5(MCF-7细胞IC50=17.49μM,K562细胞IC50=15.42μM)和Ⅱ10(A549细胞IC50=21.23μM)抗肿瘤活性较好。对化合物进行PI3K的抑制活性测试,结果表明化合物Ⅱ2和Ⅱ5对PI3K抑制能力较强,值得进一步深入研究。本文采用计算机分子对接技术对PI3K抑制剂Gedatolisib及PI3K靶蛋白（PBD编号:5JHB）进行分子对接模拟研究,结果表明Gedatolisib结构中的脲基与关键氨基酸残基Asp964、Tyr867、Asp841形成氢键。将设计的目标化合物与PI3K进行分子对接模拟,结果显示化合物Ⅱ2和Ⅱ5与PI3K靶蛋白的结合力较强,分析发现,目标化合物中的脲基也可以与靶蛋白三个相同关键氨基酸Asp964、Tyr867、Asp841形成氢键,说明脲基可能是化合物与PI3K靶点相互作用的重要药效团,本文为开发齐墩果酸衍生物类PI3K抑制剂奠定了基础。
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