背景Carvajal综合征是一种罕见的多系统受累综合征,主要累及毛发、掌跖皮肤及心脏。1996年,该病被首次发现。1998年,Carvajal报道了厄瓜多尔以卷曲的羊毛状发、条纹状掌跖角化症及以左心室受累为主的扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)三种临床表现为主要特征的一组家族性疾病。2000年,Norgett等首次证实桥粒斑蛋白(desmoplakin,DSP)基因c.7901delG纯合突变可引起条纹状掌跖角化症、羊毛状发及左心室DCM。对患者家族谱系研究显示该病是一种DSP基因突变所致的常染色体隐性遗传性心脏皮肤综合征。2006年,Norgett等又发现DSP基因突变还可引起常染色体显性遗传Carvajal综合征。此后,越来越多的DSP基因突变类型、突变位点及伴发的少见临床表现相继报道,表明该病具有临床表现异质性和遗传异质性。Carvaj al综合征与Naxos病临床表现有部分重叠,故有报道认为二者互为疾病谱系关系,但二者在心脏受累种类、致病基因及遗传方式上存在不同,鉴别二者以基因检测结合临床特征为主。研究显示,Carvajal综合征多合并严重的心脏疾病,患者猝死的风险增高。因此,对临床上疑似本病的病例应进行及时的基因检测及心血管系统评估,以期尽早诊断和采取相应干预措施,改善预后。对确诊患者及家系,建议进行必要的遗传咨询及产前诊断。目的1.报道1例Carvajal综合征的临床特征和DSP基因突变特点;2.收集文献病例,汇总分析本病人口学资料、临床特征、致病基因与突变位点、诊疗及预后,为本病的早期诊断与治疗干预提供依据。方法1.病例采集1.1本院病例本院诊断1例Carvajal综合征。先证者,男,10岁,因“双手、双足皮肤增厚、粗糙、皲裂7年”就诊于本院皮肤科。皮肤科检查:前额头顶黄褐色卷曲羊毛状毛发;双手、足弥漫/斑片状掌跖角化,手指、足趾、跟腱及踝部皮肤粗糙、增厚、角化;部分甲发育不良,牙齿发育不良,齿列不整、缺齿。辅助检查:受累毛发皮肤镜结果示黄色与黑色无序交错的卷曲毛发,心电图示窦性心律不齐,血清心肌酶、超敏肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、N端脑钠肽前体均正常,胸部X线正位片及心脏彩超结果均正常。基因检测显示,先证者DSP基因第14外显子发生杂合错义突变c.1790C>T(p.Ser597Leu),导致其编码蛋白质第597位丝氨酸突变为亮氨酸,先证者父母及100例健康对照均未发现该位点突变。根据患者临床表现、辅助检查结果及基因检测结果,最终诊断为Carvajal综合征。1.2文献病例1.2.1中文文献检索:以“羊毛状发”、“扩张型心肌病”、“掌跖角化症”、“Carvajal综合征”、“桥粒斑蛋白基因”为关键词检索“中国学术期刊网络出版总库”、“万方期刊论文数据库”和“国家科技成果数据库”等17个中文数据库,检索时间为2000年1月至2020年1月;1.2.2 英文文献检索:以“wooly hair”、“dilated cardiomyopathy”、“palmoplantar keratosis”、“Carvajal syndrome”、“desmoplakin gene”为关键词检索“PubMed”和“Sciencedirect”,检索时间为2000年1月至2020年1月;1.2.3文献病例筛选纳入标准:①设定时间范围之内的文献;②患者具有Carvajal综合征典型临床特征;③诊断为Carvajal综合征或Carvajal/Naxos综合征;排除标准:①设定时间范围之外的文献;②重复文献;③因患者资料不全而无法进行统计分析的文献;1.2.4根据设定标准纳入相关文献病例。2.统计分析:对所选病例一般情况、临床表现、辅助检查结果、心脏组织病理检查结果、基因检测结果和遗传方式、家族史及患者预后进行统计分析。结果1.一般资料纳入病例共49例,国外文献病例48例,国内文献病例1例,为本院病例。男性24例,女性25例,男女比例为1:1。提及年龄35例,年龄范围为3～60岁,分布在0～20岁居多,中位年龄13岁;年龄不明14例。各临床症状发病年龄分布:羊毛状发发病时间为0～15岁,多在0～10岁发病;掌跖角化症发病时间为0～15岁,多在0～10岁发病;心脏疾病发病时间为3～57岁,多在10～20岁发病。2.临床表现2.1羊毛状发:阳性46例,阴性1例,不明2例。2.2掌跖角化症:阳性47例,阴性1例,不明1例。2.3心脏疾病表现:阳性48例,阴性1例。其中,致心律失常性右心室发育不良/心肌病8例,左室过度小梁形成/致密化不全5例(其中一例未达到扩张型心肌病标准),急性左心室心肌炎1例,右心室功能障1例,双心室致密不全综合征1例。2.4其他表现:少牙14例,指/趾甲异常13例,眉毛稀疏8例,睫毛稀疏5例,毛囊角化性丘疹3例,红斑、鳞屑性斑块3例,皮肤/粘膜水疱3例,腋毛、阴毛稀疏2例,弥漫性脱发2例,复发性咽部感染2例,落叶型天疱疮样皮损1例,牙釉质异常1例,局灶性多汗症1例,牙龈炎、口角炎及鹅卵石样口腔黏膜和牙龈1例,反复腹泻1例,出生时左侧听力下降1例,第五足趾外旋1例,手指末节指骨发育不全1例,宫颈神经母细胞瘤1例,湿疹病史1例,合并短暂性脑缺血发作1例。3.辅助检查心脏电生理检查结果统计显示心律失常28例,心脏电生理检查结果正常2例,未提及19例。血常规及血液生化测定统计结果显示肝酶轻度升高1例,轻度贫血合并肝酶升高1例,正常4例。心功能统计结果显示肌钙蛋白升高1例;脑利钠肽升高,肌酸激酶同工酶升高,肌钙蛋白I正常1例;B型脑钠肽升高1例;完全正常2例。炎症指标统计结果显示C反应蛋白升高1例,其他感染性检查包括所有的病毒血清和呼吸道病毒聚合酶链反应检测阴性。4.心脏组织病理双心室心肌减少被纤维组织替代,局部可见脂肪组织替代1例;右心室前后壁脂肪及纤维组织替代,左室前后壁残损纤维化区域,室间隔脂肪组织替代1例;广泛间质替代性纤维化和心肌细胞肥大,无脂肪组织和炎症改变1例;广泛多发性肌源性损伤和间质纤维化1例;左室游离壁心肌丢失和斑片状纤维化1例。5.基因检测结果和遗传方式有DSP基因突变35例,明确表明DSP基因突变23种,常染色体显性突变9例,常染色体隐性突变20例,自发突变3例,不明3例;未发现DSP基因突变2例,未进行基因检测12例。6.家族史阳性32例,阴性16例,不明1例。7.预后猝死11例,给予植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter/defibrillator,ICD)9 例,给予 ICD 后死亡 2 例,心脏移植(heart transplantation)7例,给予心室辅助装置1例,经药物治疗后好转2例,预后不明17例。结论1.Carvajal综合征主要临床表现为羊毛状发、掌跖角化症及DCM,DSP基因突变为大部分病例的遗传学特征。2.本病临床罕见,遗传变异和临床症状多样,具有遗传异质性及临床表现异质性。3.部分Carvajal综合征患者合并严重心脏疾病,多预后不佳。