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喹诺酮类药物是指人工合成的含有4-喹酮母核的一类抗菌药物。因具有抗菌谱广、抗菌活性高、毒副作用少、作用机制独特、合成工艺成熟、价格低廉等优势,在临床上广泛应用于各种病原微生物引起的感染疾病治疗,但是随着抗菌药物的大量临床应用,耐药性也日益严重。同时,由于对某些常见致病菌(如肺炎链球菌和铜绿假单胞菌)和一些非典型病原体活性不强,因此,寻找对这些致病菌活性更强的新喹诺酮类抗菌药,至今仍是药物化学家所关注的热点领域之一。同时,自抗菌氟喹诺酮(FQ)类药物的作用靶点拓扑异构酶(TOPO)被阐明以来,基于该靶点的氟喹诺酮抗肿瘤化合物的设计合成已成为FO研究的新策略,设计合成了结构包括二环喹诺酮、三环喹诺酮、四环喹诺酮、手性喹诺酮、类黄酮类等化合物,但候选化合物均存在毒性与活性相平行或体内溶解度差导致生物利用度低或体内易被代谢失活等亟待要解决的共性问题。基于喹诺酮药物已有的构效关系,鉴于目前对喹诺酮药物结构改造主要集中于其喹啉环结构中1-位和7-位的结构修饰研究,而对3-位羧基的取代研究甚少,本文结合酰腙类化合物在抑菌、抗病毒、抗肿瘤等方面的广泛应用,以酰腙替代氟喹诺酮骨架C-3位羧基,探讨其结构修饰的方法及对抗菌、抗肿瘤活性的影响,预示氟喹诺酮类抗菌剂的C-3位酰腙抗菌、抗肿瘤构-效关系值得进一步研究。1.目标化合物的设计与合成以氟喹诺酮N-甲基环丙沙星、恩诺沙星以及7-氯-1-环丙基6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为起始原料,利用生物电子等排、活性拼合等药物设计原理,经肼解分别得到其相应的甲酰肼,然后分别与芳香醛缩合得到4类酰腙目标化合物,其结构经~1H-NMR、MS、IR光谱数对新的化合物结构进行表征。2.生物活性研究2.1体外抗菌活性评价采用肉汤稀释法,研究了目标化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC29213)、大肠埃希菌(E.coli ATCC25922)及铜绿假单胞菌(P.aeruginosa ATCC2785)的体外生长抑制活性。结果表明,大部分N-甲基环丙沙星酰腙类化合物对革兰阴性大肠埃希氏菌(E.coli)、革兰阳性金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌(ATCC2785)有较强的抑制活性,部分7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯酰腙类化合物也有抑制活性,而恩诺沙星酰腙类化合物和7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰腙类化合物则对这三种菌株抑制活性较差。2.2体外抗肿瘤活性评价采用MTT的实验方法,对N-甲基环丙沙星酰腙做了人胃癌细胞SGC-7901,恩诺沙星酰腙类化合物做了人肝癌细胞BEL-7402,7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰腙和7-氯-1-环丙基6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯酰腙类化合物做了人肝癌细胞SMMC-7721的活性测试。结果表明,N-甲基环丙沙星酰腙类化合物对人胃癌细胞SGC-7901、恩诺沙星酰腙类化合物对人肝癌细胞BEL-7402有一定的抑制活性。7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰腙和7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯酰腙类化合物对人肝癌细胞SMMC-7721的说抑制活性较差。3.结论所合成20个目标化合物的光谱数据与结构相一致。体外活性评价结果表明,C-3位羧基并非是喹诺酮基本结构中产生抗菌、抗肿瘤作用所必需的基团。