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第一部分MK-801对青春期大鼠认知功能和海马神经细胞突触的影响背景：认知障碍是精神分裂症的核心症状之一。研究发现突触生长缺陷与认知障碍有关。尸检研究也发现精神分裂症患者海马神经细胞也存在突触生长缺陷。NMDA受体在青春期大脑发育的关键时期通过调节突触修剪和稳定而对大脑发育起了关键作用。非竞争性NMDA受体阻断剂常被用来制作精神分裂症认知障碍动物模型。目的：探索青春发育期阻断NMDA受体是否会导致海马神经细胞的突触生长缺陷,并最终导致认知障碍。方法：雄性青春期大鼠接受14天MK-801(0.2mg/kg i.p qd)或相等容积的生理盐水的腹腔注射后,观察它们的空间记忆能力、树突棘形态变化、突触前和突触后标志物(SYP和PSD-95)的蛋白表达量以及突触生长相关因子RhoA、Rac1和Cdc42基因表达水平的变化。结果：我们发现亚慢性MK-801使青春期大鼠认知功能损伤,海马神经细胞的树突棘头直径缩小。同时,亚慢性MK-801使青春期大鼠海马神经细胞内的突触素和PSD-95的蛋白表达量明显下降,RhoA mRNA表达水平上升但是Rac1和Cdc42的mRNA水平明显下降。结论：青春发育期如果NMDA受体受到阻断会导致海马神经细胞的突触生长缺陷这次的研究结果为探索精神分裂症认知障碍的发病机制提供了一个新的研究方向。第二部分奥氮平、利培酮和喹硫平对MK-801精神分裂症模型大鼠认知和海马小清蛋白阳性中间神经元的影响背景：认知障碍是精神分裂症的核心症状之一。非经典抗精神病药物能用来治疗认知障碍。但是非经典抗精神病药物(APDs)改善认知损伤的机制至今不明。尸检和关联研究均证明PV中间神经元的突触抑制功能障碍与精神分裂症患者认知障碍密切相关。亚慢性MK-801能诱导青春期大鼠出现类似于精神分裂症认知障碍症状和PV中间神经元数量下降等神经病理学改变。目的：选择临床常用的奥氮平、利培酮和喹硫平这三种APDs,作用于MK-801模拟分裂症认知损伤模型大鼠,观察大鼠的空间记忆认知功能和海马小清蛋白中间神经元密度的改变。方法：40只青春期雄性大鼠随机分成5组(n=8)：对照组、MK-801组、奥氮平组、利培酮组、喹硫平组。对照组接受生理盐水(1ml/kg i.p qd)14天,其余大鼠接受MK-801(0.2mg/kg i.p qd)14天。造模结束24小时后,对照组和MK-801组大鼠蒸馏水灌胃(1ml/Kgi.g qd),其余三组分别接受奥氮平(2.5mg/kg ig qd)、利培酮(1mg/kg ig qd)口喹硫平(25mg/kg ig qd)给药10天。之后利用水迷宫试验测量大鼠空间记忆能力和游泳速度,通过免疫组化方法检测海马PV阳性细胞密度。结果：研究结果显示,MK-801造成青春期大鼠认知功能的损伤和脑海马区PV中间神经元数量的下降。利培酮和喹硫平能缓解MK-801造成的空间记忆方面的认知损伤和海马区PV中间神经元减少。结论：保护海马区PV中间神经元可能是非经典APDs改善精神分裂症患者的空间记忆方面的认知损伤的重要机制。第三部分喹硫平通过激活5-HT1a突触前受体改善MK-801诱导的认知损伤背景：目前认知障碍的治疗已经成为精神科临床治疗的重点。非经典APDs能用来治疗认知障碍。但是非经典APDs改善认知损伤的机制至今不明。尸检研究发现精神分裂症患者脑内的5-HT1a受体密度上升,这说明5HT1a受体功能异常。既往在精神病学领域关于5-HTla受体的研究多集中在情绪障碍方面,最近几年5-HT1a受体与认知功能的关联受到越来越多的关注。非经典APDs很可能通过影响5-HT1a受体功能来改善认知。喹硫平是5-HT.1a受体部分激动剂,对精神分裂症认知障碍有出色的疗效。另外,PKA是5-HT1a受体介导的最经典的信号传导通路cAMP-PKA通路中最重要的信号因子之一,对认知功能有着重要的调节作用。5-HT1a突触前受体被激活时导致PKA活性上升,而5-HT1a突触后受体被激活时导致PKA活性下降。目的：利用精神分裂症认知损伤动物模型来明确喹硫平是否通过激活5-HT1a受体功来改善认知功能,并选择观察PKA活性变化来探讨喹硫平通过何种机制作用于5-HT1a受体来改善认知功能。方法：50只青春期雄性大鼠随机分成5组(n=10)：对照组、MK-801组、喹硫平组、坦度螺酮加喹硫平组和WAY100635加喹硫平组。对照组接受生理盐水(1ml/kg i.pqd)14天,其余的大鼠接受MK-801(0.2mg/kg i.pqd)14天。造模结束24小时后,对照组和MK-801组大鼠蒸馏水灌胃(1ml/Kg i.g qd),其余三组分别接受喹硫平(25mg/kg i.gqd)、喹硫平(25mg/kgi.gqd)和坦度螺酮(0.6mg/kgi.gqd)、喹硫平(25mg/kgi.gqd)和WAY100635(0.1mg/kg i.g qd)给药10天。之后利用水迷宫试验测量大鼠空间记忆能力和游泳速度,通过PKA检测试剂盒检测海马细胞内的PKA活性。结果：喹硫平组和坦度螺酮加喹硫平组大鼠认知功能显著高于MK-801组。WAY100635加喹硫平组大鼠的认知功能显著低于喹硫平组,而与MK-801组大鼠相比无显著差异。而坦度螺酮加喹硫平组大鼠的认知功能与喹硫平组的大鼠无明显差异。海马细胞内的PKA活性分析结果显示,喹硫平组和坦度螺酮加喹硫平组显著高于对照组和MK-801组。坦度螺酮加喹硫平组显著高于喹硫平组。WAY100635加喹硫平组则显著低于喹硫平组。结论：激活5-HT1a突触前受体后增强海马细胞PKA活性是喹硫平改善MK-801导致的青春期大鼠的认知功能损伤的重要机制之一。这些发现为研发更有效的精神分裂症认知障碍治疗药物和方法提供了新思路。