【摘 要】
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金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,S.aureus）作为一种毒力极强的病原体,在自然环境中普遍存在。它能够产生大量的毒力因子引发多种的感染,这些毒力因子使S.aureus能够结合、定植及侵入宿主细胞和组织,破坏宿主的免疫系统。另外,广泛及长期使用抗生素会引起细菌强烈的胁迫压力,导致细菌的耐药性问题越来越严重。因此,寻找一种抑制毒力因子表达,而对细菌施以温和胁迫压力的治疗策
【基金项目】
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宁夏自治区自然科学基金重点项目“穿心莲内酯对牛源金黄色葡萄球菌生物被膜形成抑制及相关耐药机制的研究（No.2020AAC02009）”
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金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,S.aureus）作为一种毒力极强的病原体,在自然环境中普遍存在。它能够产生大量的毒力因子引发多种的感染,这些毒力因子使S.aureus能够结合、定植及侵入宿主细胞和组织,破坏宿主的免疫系统。另外,广泛及长期使用抗生素会引起细菌强烈的胁迫压力,导致细菌的耐药性问题越来越严重。因此,寻找一种抑制毒力因子表达,而对细菌施以温和胁迫压力的治疗策略,有望成为解决S.aureus临床感染和细菌耐药性的有效途径。本研究有以下3部分内容:1.研究宁夏地区S.aureus毒力基因的携带情况,并分析Hla蛋白的特征及穿心莲内酯（Andrographolide,AP）对Hla的作用方式。采用PCR方法对本地区的S.aureus进行8种毒力基因的检测;并通过生物信息学手段对S.aureus中较为重要的毒力基因hla作系统进化分析及对α-溶血素（α-hemolysin,Hla）进行同源建模和富集分析;基于分子模拟技术分析AP对S.aureus的Hla的作用方式。结果显示,8种毒力基因的检出率极高（均为97.00%以上）;Hla蛋白与S.aureus引起的疾病高度相关,最突出的是与溶血及定植黏附相关;AP的结合阻断了 Hla单体关键“三角形”区域从单体到寡聚体的构象转变,AP还与对Hla生物学功能至关重要的关键氨基酸残基LYS154和PRO103结合,以影响Hla的生物功能,进而削弱S.aureus的溶血活性。2.AP对S.aureus溶血能力的影响。通过2种不同的溶血试验对S.aureus进行溶血能力的定性检测;利用溶血试验的定量检测分析AP对S.aureus的溶血抑制作用;同时,借助荧光定量PCR技术检测AP对hla基因及其高度相关基因clfA和fnbA的转录水平的影响。结果显示,S.aureus中溶血能力较突出的是菌株NM98、XF10、XF12、Wld19、JY4、JY39和JY41,并发现标准株ATCC29213也具有一定的溶血能力。64 μg/mL的AP即可显著抑制菌株NM98、XF10和ATCC29213的溶血活性;AP可极显著下调hla基因及其高度相关基因clfA和fnbA的转录水平来抑制Hla及相关蛋白的表达,进而减弱S.aureus的溶血活性。3.AP及联合四环素对S.aureus引起菌血症的治疗作用。通过点滴试验测定AP与5种抗生素对S.aureus的联合抑菌作用;建立小鼠菌血症模型,通过小鼠的体重、脏器菌落和脏器病理切片评判AP及与四环素联用对菌血症小鼠的治疗作用。结果显示,青霉素、头孢西丁和红霉素与AP配伍均可有较好的抑菌效果,四环素与AP配伍可发挥更理想的抑菌作用。菌血症小鼠的肺脏有明显的病理现象。联合用药组较感染组相比,联合用药组能大幅度减缓菌血症小鼠的体重减轻,四环素组和AP组次之。与感染组相比,AP组的肺脏部的载菌量无显著变化,四环素组和联合用药组均可极显著性（p＜0.01）降低肺部的载菌量。联合用药组能够大幅度改善肺脏的感染,四环素组次之,最后是AP组。综上所述,本研究通过PCR检测试验分析了宁夏地区S.aureus的多个毒力基因的携带情况。通过分子模拟技术,揭示了 AP对S.aureus中关键的毒力蛋白Hla的作用机制。以溶血试验和荧光定量PCR试验分析了 AP对S.aureus溶血及其相关毒力基因的影响。同时,以菌血症小鼠疾病模型研究了 AP及联合四环素对S.aureus引起菌血症的治疗作用。旨在探究AP对S.aureus毒力抑制的作用机制及其潜在的联合四环素的抑菌作用,为本地区S.aureus的防控提供理论依据。
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