一、研究背景中国属于甲型病毒性肝炎(甲肝)的高流行区,甲肝是《中华人民共和国传染病防治法》中规定报告管理的乙类报告传染病。上海曾在1988年发生史上最大规模的甲肝暴发,国际影响巨大。随着近年来我国社会经济的发展和卫生环境的改善,以及甲肝疫苗策略的实施,全国甲肝的报告发病率由1990年55.69/10万降低到2008年的4.24/10万,上海地区发病率也呈显著下降的趋势。近年来,世界不同国家和地区人群甲肝抗体阳性率呈现总体下降的趋势,抗体阳性率的下降意味着人群免疫水平的下降,各国甲肝流行甚至暴发的风险增加,其中不乏一些中等收入国家和发达国家。上世纪80年代上海市甲肝暴发流行距今已有20多年,人群自然感染形成的免疫屏障己逐渐减弱,很可能已逐步接近于甲肝免疫水平低点。2008年国家将甲肝等疫苗纳入国家扩大免疫规划,上海也制定了相应的《上海市扩大免疫规划工作方案》,于2009年开始对上海地区适龄儿童免费接种甲肝灭活疫苗。由于目前并无人群为基础的甲肝血清流行病学研究数据来反映甲肝的流行现状,也无针对既往甲肝免疫策略的系统性评价研究,很难准确地根据人群流行现状和甲肝报告监测数据来评价、发展和完善上海市的甲肝免疫策略,因此,有必要对人群甲肝接触史、疫苗接种和甲肝报告率动态变化等情况开展调查,同时进行人群血清学检测,分析和评价当前上海市甲肝疫苗应用情况和免疫效果,进而探索未来上海甲肝免疫策略的发展方向。二、研究目标通过流行病学现场调查和社会学定性研究,从政策形成和实施角度,对上海市甲肝防控策略的发展过程进行形成性评价,从重点人群儿童和青少年甲肝抗体水平、接种情况和疫情变化角度,来评价上海市甲肝防控策略的实施效果,从而在实施扩大计划免疫策略下,科学地阐明当前甲肝免疫需求是否满足,甲肝接种策略是否已达到较好效果,为今后进一步制定甲肝防控措施提出政策建议。三、研究内容和方法1、选择上海市传染病预防控制领域专家、甲肝防控政策制定和执行者、卫生管理者、医务人员等关键知情人进行半结构深入访谈；对上海市长宁区两个街道的常住居民350人开展问卷调查,调查市民的甲肝基本预防知识和对甲肝疫苗接种的认识和态度,对上海市甲肝免疫策略的发展过程进行形成性评价,重点研究政策环境、发展过程、高危人群、免疫接种服务提供与市民社会等主要决定因素对甲肝免疫策略发展的影响。2、采用监测资料分析方法,对上海市甲肝大流行后1990-2010年的甲肝报告发病资料进行纵向描述,用疫情发展和流行规律的改变来评价甲肝防控的效果。3、开展2009-2010年0-30岁人群甲肝血清流行率横断面调查,评价免疫策略实施下人群对甲肝病毒的免疫力,掌握人群中接种疫苗的儿童和青少年的接种效果与血清甲肝抗体的持久性,分析儿童和青少年甲肝自然感染的影响因素。4、用TOPSIS方法,对1990年至2010年的上海市甲肝防控相关指标进行分析,评价甲肝防控工作的效果,并对甲肝报告发病资料采用时间序列法进行未来的趋势预测。采用Meta分析方法研究甲肝灭活疫苗的长期保护性。5、通过调查分析和评价研究,推进甲肝免疫策略发展,为进一步完善上海市甲肝防控措施、巩固甲肝防控成果提出政策建议。四、研究结果(一)定性研究和市民甲肝知识和接种态度调查研究结果1、从免疫策略制定环境、发展过程、参与者和受益者等角度对上海市甲肝免疫策略的发展过程进行形成性评价。上海市的甲肝免疫策略的形成和发展过程主要分为三个阶段,应用初期、推广期和扩大免疫规划期。政府和卫生部门在甲肝免疫策略推进过程中,充分体现了因时制宜、有理有据、安全优先、侧重高危群体的主要原则。2、在甲肝免疫策略规划和实施过程中,需要根据甲肝的监测结果和甲肝人群血清学调查的结果,充分掌握甲肝疫情动态,对病例和传播环节开展病毒学监测,对免疫策略实施效果进行跟踪,必要时对免疫策略进行改进和对甲肝防控相关方案进行修订。3、费用考虑、接种反应和如何获得疫苗接种相关信息不明等原因,导致市民疫苗接种的积极性和依从性下降。例如,媒体报道的疫苗负面消息可能导致疫苗接种受到影响,18岁以下市民未接种甲肝疫苗的原因：21.2%家长害怕接种不良反应,33.3%家长不知如何接种甲肝疫苗；18岁以上市民未接种原因中,考虑价格因素占16.4%,害怕接种不良反应占30.7%,不知如何接种甲肝疫苗占26.5%。因此,对于甲肝这一类疫苗可预防的疾病,向市民传递疫苗不仅是个体保护,更是群体性保护措施的理念,做好宣传教育和风险沟通,是推进甲肝疫苗接种的重要手段。(二)上海市20年来甲肝监测资料分析回顾20年来上海市甲肝流行趋势和规律,结果表明上海市甲肝发病在年龄分布、职业分布、地区分布和季节性等流行特征都呈现出明显的变化。甲肝报告发病率显著下降,从1990年的26.07/10万降至2010年0.92/10万。从年龄分布来看,20年来累计甲肝发病病例数最多的年龄段集中于20-40岁,各年龄组甲肝发病率下降均十分显著,5-14岁年龄段发病率从1990年24.02/10万降至2010年0.13/10万,15-24岁年龄段发病率从1990年45.47/10万降至2010年0.24/10万,病例年龄呈现逐渐向后推迟的趋势；甲肝的季节性并未完全消失,每年一月仍有小幅的发病高峰,这个发病的时间特点可能与食品的供应流通有关联,需要加强食品环节监测；2010年离退人员成为发病职业顺位第一的群体,学生等低年龄群体发病职业顺位则显著下降；市区和郊区甲肝发病率渐趋一致,城乡差异缩小；报告发病病例访视接种发现,约2%的病例曾接种甲肝疫苗,剂型和剂量不详。(三)0-30岁人群甲肝血清学调查开展上海市0-30岁人群甲肝血清学调查,共纳入5515名调查对象,年龄范围从2月龄至30岁,平均年龄为14.3±7.4岁,其中男性2556人,女性2953人。研究结果显示上海市0-30岁人群甲肝总抗体阳性率52.9%,年龄别甲肝血清抗体阳性率随年龄有下降趋势,趋势×2=244.1,p<0.0001。有甲肝免疫接种史的调查对象甲肝抗体阳性率(87.4%,95%CI-85.9%-89.0%)显著高于未接种或接种史不详的调查对象(37.0%,95%CI-35.5%-38.6%)),OR值是0.08(95%CI0.07-0.10),与1992-1995年全国病毒性肝炎血清学调查结果相比,甲肝疫苗接种已经改变了上海市0-30岁人群血清甲肝抗体的水平和分布。对0-18岁儿童和青少年的调查结果发现,有接种史的调查对象甲肝总抗体阳性率为95.2%,远高于无接种记录者的32.5%,差异有统计学意义(X2=997.94,P<0.0001),接种过疫苗的研究对象的抗体浓度高于未接种研究对象(t=41.70,P<0.01),从而证明了甲肝疫苗的接种对提高人群甲肝抗体水平的作用以及良好的保护效果。上海市10岁以下年龄段的儿童,甲肝接种率和甲肝抗体阳性率相对较高,而10岁以上各年龄组的人群甲肝阳性率相对较低,甲肝疫苗接种率也随年龄组升高而降低。上海地区10岁以上的青少年和年轻的成人也是未来甲肝免疫策略中需要关注的群体,是否需要加强免疫,何时进行,需要根据甲肝未来年龄别发病趋势,纳入下一阶段甲肝免疫策略的考虑范围。0-2岁未接种甲肝疫苗的调查对象在满6月龄后,甲肝总抗体阳性率呈下降趋势,趋势卡方χ2=12.15,p<0.001,体现了母传抗体的衰减。根据甲肝免疫接种记录,分析甲肝灭活疫苗和甲肝减毒活疫苗在人群中长期保护效果,两种疫苗接种的人群随接种后年限的增加抗体有所衰减,接种10年以上,调查人群中甲肝减毒活疫苗(阳性率84.4%)衰减程度高于甲肝灭活疫苗(98.6%),χ2=9.37,p=0.02。多因素Logistic回归对0-18岁未接种疫苗的调查对象进行甲肝感染危险因素的分析,结果发现每周食用凉拌菜5次以上的调查对象的甲肝总抗体呈阳性的可能性是每月吃0～2次凉拌菜的3.881倍,而集体单位非分食进餐的研究对象的甲肝总抗体呈阳性的可能性是分食进餐的3.046倍,曾进行内窥镜检查的调查对象的甲肝总抗体阳性的可能性是未参加者的2.432倍。(四)上海市甲肝免疫策略发展趋势分析TOPSIS方法做趋势发展分析,结果显示甲肝免疫策略实施效果有明显上升的趋势。时间序列分析显示未来甲肝发病率将继续保持下降趋势, ARIMA乘积季节模型提示甲肝发病病例数的季节性高峰还会继续维持。Meta分析结果提示,甲肝灭活疫苗在人群中的观察实验中,产生的甲肝抗体将维持在10-15年以上。五、政策建议首先采取有效方式,加强宣传教育,不仅侧重于甲肝的病因、严重性和疫苗知识,还应普及获得疫苗接种的途径和选择范围,并告知不良反应种类、概率和基本应对措施；建立健全甲肝监测系统,包括疫情监测、实验室病毒学和血清学的监测;考虑扩大甲肝疫苗接种的人群,在学龄前儿童纳入扩大免疫规划之后,如将免疫人群扩大至青少年、成人、高危人群,有助于全面巩固甲肝的防控成果；扩大疫苗选择种类,针对成人甲肝疫苗接种率低的情况,甲乙肝联合疫苗是供大龄青年群体和成人考虑的免疫选择之一；加强免疫的必要性建议,完成初次全程免疫的人群,无论是灭活疫苗还是减毒活疫苗,建议在10年时间内一般无需加强免疫,更长时间之后,根据个体需要决定是否进行加强免疫。