FLAP在食管鳞状细胞癌中的表达及临床意义

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目的5-脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase activating protein,FLAP),它是借助激活5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LO),同时给其提供底物,将花生四烯酸呈递给5-LO,生成5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE),进而生成白三烯A4,在此基础上,通过水解酶和合成酶作用,产生LTB4、LTC4、LTD4、LTE4。白三烯会引起粘液分泌增多,血管收缩,血管通透性增高,纤维细胞增殖增多改变。现有大量的研究表明,FLAP作为5-LO激活及白三烯生成的重要调节酶,FLAP及5-LO的基因多态性与动脉硬化,哮喘、鼻炎等许多疾病密切相关。有研究报道,FLAP的基因位点突变与某些肿瘤发生相关,同样FLAP的表达抑制可以诱导一些肿瘤细胞发生凋亡。但FLAP与食管鳞状细胞癌的研究报道较少,我们通过研究分析5-LO代谢通路FLAP酶蛋白表达,与食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者的关系,对手术预后的评估提供新线索。探讨FLAP抑制剂MK886对人食管癌细胞KYSE-150增殖功能的影响,为食管癌治疗寻找新的靶点。方法使用样本组织芯片的制备,Goat anti-human polyclonal 5-LO antibody(Santa Cruz Biotechnology,Germany)和 SuperPicTure Polymer Detection kit and the Liquid Substrate kit(Invitrogen,Carlsbad,USA)进行免疫组化染色。主要步骤按操作手册指南进行,应用光学显微镜观察,同时选取典型部位显微镜下拍照。使用SPSS软件(Version13.0)进行数据处理,平均值及标准差(表示为x±s)在Excel中计算。采用单变量Kaplan-Meier、多变量Cox对生存期分析。一切P值借助于双侧,了解其数据的真实性,若P值<0.05,便具有统计学意义。通过培养食管癌细胞KYSE-150,并分别采用不同浓度的FLAP抑制剂MK886干预体外培养的食管癌细胞KYSE-150,采用xCELLigence RTCA系统实时测定细胞增殖情况。结果1.正常食管上皮组织中FLAP主要表达于细胞膜及靠近细胞基底的细胞质中中,与正常上皮相比,FLAP的表达在ESCC组织中出现从细胞膜及周围的细胞质,变为到整个细胞胞浆的分布,同时FLAP蛋白的表达水平较正常食道上皮显著增强。在297例单纯手术的ESCC组织中,74例(24.9%)FLAP呈阴性或弱阳性表达(0-2分),223例(75.1%)FLAP呈强阳性表达(3-12分);而在正常食管上皮组织中,仅20%的样本FLAP表达上调。2.单因素Kaplan-Meier统计分析提示,FLAP强表达,与ESCC患者的生存期呈显著负相关(P<0.05)。3.与患者临床病理资料对比进修分析提示,FLAP蛋白的表达,与ESCC患者淋巴结转移(P=0.001)及PTNM(p<0.001)分期显著正相关。4.通过单变量和多变量的分析,提示FLAP的表达是预测食管鳞状细胞癌的一个独立预后因子(P=0.026),是判断ESCC预后的重要参考指标。5.南北不同地区对比,FLAP在ESCC中的高表达率,在广东潮汕地区和内蒙古赤峰地区两地较为接近,赤峰地区为69.3%,稍低于广东汕头地区的75.1%。6.一定浓度的FLAP抑制剂MK886可以显著抑制食管癌细胞KYSE-150的增殖生长(p<0.05)。结论5-LO代谢途径中的FLAP在ESCC中发挥重要作用,通过对该酶的检测可以更好的判断ESCC患者的预后,是ESCC判断预后的一个新的生物分子标记物。FLAP抑制剂(MK886)能抑制人食管癌细胞的增殖,给临床用药提供一定理论参考。
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