[目的]：第一部分甲状腺功能与脂代谢多数研究发现甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症甚至正常范围高促甲状腺激素(TSH)水平均可引起血脂异常；TSH是诊断甲状腺疾病最敏感的指标,但易受研究地区、年龄差异、性别分布等因素影响,因此其参考值上限的界定目前仍存在争议；甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)作为自身免疫性甲状腺疾病的重要标志,在亚临床甲减的转归中起重要作用,其是否与脂代谢异常相关,目前研究较少。本研究通过横断面调查建立了中国东部地区不同性别不同年龄段TSH的参考值范围,并以此为标准研究人群中甲状腺疾病的患病率,探讨TPOAb及TSH水平与脂代谢等动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)危险因素的关系。第二部分雄激素与脂代谢已有研究表明,随增龄而降低的睾酮水平参与脂代谢异常的发生发展。本课题组前期研究也发现,中老年男性低睾酮水平与总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的升高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的下降相关；同时给睾酮水平较低的中老年男性补充生理剂量睾酮后,可观察到其改善脂代谢异常,并改善颈动脉内膜中层厚度,带来心血管获益。然而睾酮水平变化对胆固醇代谢调节作用的相关分子机制尚不清楚。本研究通过建立中老年雄性高脂大鼠模型,去势后再补充睾酮,建立不同浓度睾酮的动物模型,模拟中老年男性不同程度睾酮部分缺乏的状态,观察睾酮浓度变化对脂代谢等ASCVD危险因素的影响及可能的分子机制。[材料与方法]：一、1、采用横断面研究方法,纳入2009年1月至2010年1月于江苏省徐州市中心医院和山东省临沂市人民医院健康体检的1806名成年体检者(男性396名、女性1410名,年龄35～87岁),检测身高、体重、血压、TSH、TPOAb、空腹血糖(FPG)、TC、甘油三酯(TG)及HDL-C水平。调查总人群及不同性别不同年龄段人群的TSH参考值范围、甲状腺疾病患病率情况,并探讨TPOAb及TSH水平与血脂等ASCVD危险因素的相关性。2、进一步行亚组分析,研究TPOAb P性人群与胆固醇的关系：采用TSH参考值范围0.3-4.8mIU/L,筛选出甲状腺功能正常者1607名(年龄35-65岁,男女性别比例为1：3.7),根据TPOAb水平分为TPOAb阳性组(TPOAb≥5.61 IU/ml,n=205)和TPOAb阴性组(TPOAb<5.61 IU/ml, n=1402)。再依据血清TSH水平进一步分层：低TSH水平(0.3-0.99 mlU/L)、中TSH水平(1.0-1.89 mlU/L)及高TSH水平(1.9-4.80 mlU/L),每层再分为TPOAb阳性组和TPOAb阴性组,分析甲状腺功能正常人群TPOAb及TSH水平对血脂谱的影响。二、1、50只10月龄SD雄性大鼠(相当于男性中年以后),高脂饮食6周,47只存活并成功建立高脂动物模型。2、随机对其中的41只大鼠行去势手术,6只行假去势手术,作为对照组。适应性喂养12天后,去势大鼠中24只存活,随机分为4组：睾酮完全缺乏组(n=6,注射相应量的医用玉米油)、睾酮低剂量组(n=5,每三天皮下注射1mg/kg丙酸睾酮)、睾酮中剂量组(n=6,每三天皮下注射5mg/kg丙酸睾酮)和睾酮高剂量组(n=7,每三天皮下注射25mg/kg丙酸睾酮),对照组注射相应量的医用玉米油,各组均处理8周。3、抽取外周血检测睾酮、血脂、血糖、胰岛素水平,观察不同睾酮浓度对血脂等指标的影响。4、处死全部大鼠,取部分肝脏组织行HE、油红及Masson染色,观察肝脏组织脂质浸润及纤维化情况。5、取主动脉、颈动脉,行HE及Masson染色,观察大动脉血管结构和形态变化。6、取肝脏组织,RT-PCR对参与胆固醇代谢的关键基因(SIRT1、CETP、LCAT、 LDLR、SOCS3、VCAM-1、HMGCR、ABCA1、CYP7A1、SR-BI及UGT1A1)进行筛查,找出其中既受睾酮调控又影响胆固醇代谢的目标基因。7、采用Western Blot方法,观察睾酮浓度变化对目标基因蛋白表达水平的影响,以及胆固醇代谢过程中某些关键酶的磷酸化变化。[结果]：1、临床研究：①总人群中,TSH参考值范围为0.35-5.48mIU/1;<40岁人群,TSH参考值范围为0.40-5.04mlU/L,40岁及以上人群则为0.33-5.70mIU/L。TSH参考值上限随着年龄的增加而增加,其上限值在相同年龄组中,女性均高于男性。②亚临床甲减(TSH水平升高)的患病率为1.88%,自身免疫性亚临床甲减(TPOAb阳性伴TSH升高)的患病率为1.22%, TPOAb阳性率为13.95%,单纯TPOAb阳性(TSH水平正常)率为12.13%.TPOAb阳性率及单纯TPOAb阳性率在女性中随年龄的增加而增加,且女性高于男性,>40岁时尤为明显。③甲状腺疾病状态与血脂等代谢因素的关系：总人群中单纯TPOAb阳性组TC高于对照组(P<0.05),TG、HDL-C、LDL-C无统计学差异(均P>0.05)。亚临床甲减组、自身免疫性亚临床甲减组、TPOAb阳性组的TC、TG、HDL-C、LDL-C均与对照组无统计学差异(均P>0.05)。④亚组分析发现,甲状腺功能正常人群中TPOAb阳性患者较TPOAb阴性者,TC及HDL-C亦升高(均P<0.05),LDL-C有升高趋势(P=0.053)。将TSH参考值范围分层后发现,低TSH水平时,TPOAb阳性患者较TPOAb阴性者,TC无统计学差异(P>0.05)；中TSH水平时,TPOAb阳性患者较TPOAb阴性者,TC有升高趋势(P=0.121), HDL-C升高(P<0.05)；高TSH水平时,TPOAb日性患者较TPOAb阴性者,TC升高(P<0.05)。2、动物实验：①高脂模型成功建立：高脂饮食6周,与高脂饮食前比较,TC、TG及LDL-C均升高(均P<0.01), HDL-C下降(P<0.01)。②去势后补充不同浓度睾酮,各组大鼠睾酮水平的变化：睾酮中剂量组与对照组睾酮水平相近(P>0.05),高剂量组睾酮高于对照组(P<0.05),完全缺乏组、低剂量组睾酮均低于对照组(均P<0.05)。③去势后补充不同浓度睾酮,各组大鼠血脂等指标的变化：与对照组比较,睾酮高、中剂量组TC、TG、 HDL-C及LDL-C均无统计学差异(均P>0.05),低剂量组、完全缺乏组TC及LDL-C水平均升高(均P<0.05), TG、HDL-C均无统计学差异(均P>0.05)；组间比较,高、中剂量组TC及LDL-C均低于完全缺乏组(均P<0.05),各组TG及HDL-C水平无明显统计学差异(均P>0.05)；各组血糖及胰岛素水平无统计学差异(均P>0.05)。④肝脏组织学变化(JEDA 801D形态学图像分析)：各组肝细胞脂肪变性情况(HE和油红染色显示)：睾酮高剂量组、对照组、中剂量组、低剂量组、完全缺乏组依次为轻度、轻中度、中度、中重度、重度脂肪变性。各组肝细胞纤维化情况(Masson染色显示)：完全缺乏组、低剂量组和中剂量组可见纤维化,余两组未见明显纤维化。⑤大动脉血管形态和结构变化(JEDA 801D形态学图像分析)：HE和Masson染色显示：各组大动脉管壁平滑肌纤维成分均有所减少,胶原纤维均有所增厚,但组间未见明显差异。⑥RT-PCR及Western Blot实验尚在进行阶段。[结论]：1、东部地区人群TSH参考值范围为0.35-5.48 mIU/1,亚甲减患病率为1.88%,自身免疫性亚临床甲减患病率为1.22%, TPOAb阳性率为13.95%,单纯TPOAb阳性(TSH水平正常)率为12.13%。在女性中,TPOAb阳性率及单纯TPOAb阳性率随年龄的增加而增加,且高于男性,>40岁时尤为明显。2. TPOAb系自身免疫性甲状腺疾病重要标志,和TC代谢有关；TPOAb阳性,当TSH在正常范围高值时,TC水平已经开始升高。建议临床医生关注TPOAb阳性患者,适时给予生活方式干预及调脂治疗,预防ASCVD的发生发展。3、睾酮可调节中老年雄性大鼠外周血TC及LDL-C水平,高水平的睾酮可使TC及LDL-C下降,低水平的睾酮可使TC及LDL-C升高。睾酮缺乏可加重肝脏脂肪异位沉积。对睾酮水平低下的中老年男性予以睾酮替代治疗,可临床获益。