全球约有10%～15%的人口患有不育不孕,其中20%～39%是由男性因素所导致。而且据国内数据统计，在我国的适龄生育夫妇中，至少有12.5%的夫妇患有不孕和不育症，患者总数已超过4000万，其中由男性因素引起的不育约占50%。男性不育的发病率呈快速上升的趋势，其中很重要的原因就是男性精子数量和质量在逐年下降。研究表明，81.84%男性不育症患者存在精子运动不良，弱精子症已经成为影响男性不育的重要因素。　　影响精子运动能力的因素是多方面的，生殖道或生殖腺体的急慢性炎症、精液液化异常、免疫因素、内分泌因素、精索静脉曲张等都会直接或间接影响精子的运动能力，而更多的则是原因不明的特发性弱精子症。近年来，随着饮食结构和生活方式的改变，超重和肥胖人口在逐年增加。有研究证实男性肥胖除了对精液质量有着不良影响外，同时也影响妊娠结局及子代健康。相关研究也表明，通过改变生活方式将体重控制在正常范围内，可以有效改善男性的精子质量。因此，肥胖也是引起弱精子症的可能因素之一，而且肥胖是男性不育的危险因素。　　人精液由5%的精子和95%的精浆组成。人精子分为头、颈、尾三部分。精子头部呈椭圆形，内含有遗传物质；颈部较短，内有中心粒；精子尾部分为中段、主段和末段，成熟的精子靠精子尾部的摆动而获得运动能力。人精浆里含有果糖和蛋白质，是精子的营养物质，另外还含有前列腺素和一些酶类物质，对精子的发生、发育、成熟及运动能力起重要作用。为了研究由弱精子症及肥胖症引起的男性不育症的发病机制，生殖医学和生殖生物学都致力于在精子上或精浆中寻找导致精子运动功能下调的关键蛋白质，探索它们对精子质量的影响以及与男性不育的相关性。　　精子尾部的主要结构是贯穿于中央的轴丝，在解剖学上纵行排列着收缩蛋白质、粗大纤维和与它相关联的微丝及微管。哺乳动物在精子的头部、颈部和尾部表达有丰富的肌动蛋白（actin），肌动蛋白、粗大纤维、微管和微丝所构成的肌动蛋白细胞骨架对精子的运动能力的产生有重要的作用。精子的运动力主要靠中段线粒体鞘内的线粒体提供能量，以及表达在微管上的动力蛋白（Dynein）等介导尾部相邻的微管、微丝之间产生滑动运动，从而调节精子尾部的弯曲与摆动来实现。　　有研究发现ACTIBIND蛋白可以通过和血管生成素竞争性结合肿瘤细胞中的肌动蛋白，从而抑制肿瘤细胞的生长和迁移。ACTIBIND是由黑曲霉表达的蛋白，为核糖核酸酶T2（RNase T2）家族成员之一。核糖核酸酶T2家族则是广泛存在于原核生物、真核生物上的一类底物非特异性核糖核酸内切酶，能参与细胞核糖核酸分解、细胞免疫应答、细胞增殖与运动等多种功能。蛋白序列分析发现，核糖核酸酶 T2家族的基因序列和蛋白质三维结构在各个物种之间具有高度的相似性。基于ACTIBIND蛋白与肌动蛋白结合抑制肿瘤细胞的生产和迁移，我们推测：核糖核酸酶T2与精子上的肌动蛋白结合影响精子的运动。为此，我们课题组曾对正常男性精子与核糖核酸酶T2作用进行实验，研究发现：核糖核酸酶T2表达在人类精子的顶体部位、颈部以及尾部鞭毛部位，与actin表达具有部分共定位，尤其是在与精子运动相关的尾部；并且核糖核酸酶 T2可以明显抑制人精子活动力及前向运动力且具有时间和剂量依赖性。据此结论，我们进一步推测，在弱精症患者的精液中是否有过量表达的核糖核酸酶T2，其表达异常导致男性精液质量下降呢？　　另一方面，研究表明肥胖可引起男性精液质量下降，继而导致男性不育。肥胖是由多因素引起的慢性代谢性疾病，是一种全身性慢性低度炎症状态，在一定程度上表现为明显超重及脂肪积聚过多。在肥胖的状态下，脂肪细胞可以被激活变成炎症细胞，并分泌多种炎症细胞因子如α肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素6（IL-6），使其含量水平急剧上升。人β-defensin2（HBD-2）是人体中第一个发现可诱导表达的防御素，可以通过调节细胞因子降低机体的炎症反应。正常情况下机体的HBD-2的表达水平很低，当受到促炎症因子和微生物刺激后，其表达迅速上调。由于肥胖者精浆TNF-α和IL-6水平升高，后者的升高刺激HBD-2的表达水平升高。已有血清学研究证实，男性肥胖患者体内不仅TNF-α和IL-6水平升高，而且与男性精液密度及前向运动精子率下降存在一定的相关性。但是肥胖是否引起精浆中炎症因子及 HBD-2表达水平的改变却一直未见报道。那么肥胖者精浆中它们水平是否升高，而且对男性精液质量的影响以及与男性不育的相关关系又如何呢？　　综合上述的推测，从2013年6月到2016年4月，我们对在上海交通大学医学院附属瑞金医院生殖医学中心门诊就诊的男性患者进行分组，对他们进行精液分析并分离收集精子和精浆标本。　　1）收集弱精标本105例，正常精液标本100例。通过间接免疫荧光标记和流式细胞检测核糖核酸酶T2在两组精子标本的含量，我们发现核糖核酸酶T2在弱精症患者中荧光表达强度显著高于正常组标本（P<0.05）；通过分析，发现人精子核糖核酸酶T2表含量与精子活力呈负相关（r=-0.291，P<0.01）。另外，我们从黑曲霉菌的培养液中分离、纯化出具有高生物活性的核糖核酸酶T2，同样可以明显抑制人精子前向运动力和总活动力，且具有时间和剂量依赖性。　　2）收集130例超重及肥胖男性不育患者及45例正常生育男性的精液标本。通过ELISA法检测精浆中TNF-α、IL-6、β-defensin2的水平含量，并通过流式细胞仪检测精子上β-defensin2的表达水平。结果发现，相对正常生育男性，肥胖男性不育患者精浆TNF-α、IL-6水平显著升高（P<0.01），β-defensin2水平明显升高（P<0.05），而精子β-defensin2表达含量明显降低（P<0.05）。同时对体重指数（BMI）、精液参数以及精浆TNF-α、IL-6及β-defensin2水平进行单因素相关性分析，我们发现：肥胖组与正常组相比，精液量、A级运动精子、精子活力及总活力均显著下降（P<0.01），肥胖组与正常组相比，d级精子，精浆TNF-α及IL-6水平有显著升高（P<0.01）。BMI与精液量和A级精子呈负相关（P<0.01）。精浆TNF-α及IL-6水平与正常精子形态呈负相关（P<0.05），与BMI呈正相关（P<0.01）。　　通过上述实验表明，弱精症患者的精子核糖核酸酶 T2表达升高，继而引起精子运动力下降，最终导致男性不育。而肥胖患者长期处于低炎症状态，可能造成血睾屏障被破坏；同时由于精浆TNF-α、IL-6及β-defensin2水平显著升高，而精子β-defensin2水平下降，导致精子被过量表达的TNF-α等细胞因子产生的细胞毒性作用而遭受破坏，造成精子形态畸变，最终导致男性不育的发生。