背景自新药开发初期以来,药物引起的心脏毒性一直是人们关注的焦点。意想不到的心脏毒性作用仍然是导致新药停止研发和药物上市后被撤回的主要原因。根据国际协调会议专家工作组（ICH）对所有正在开发的药物的定义,QT间期延长已被用作预测Torsade de Pointes（TdP）潜在风险的生物标志物,延长QT间期的大多数药物抑制人ether-à-go-go相关基因（hERG）编码的心肌钾通道,因此,hERG通道抑制水平已成为预测TdP风险的“金标准”。然而,最近的研究表明,单一的体外hERG阻断试验提供的信息不足以准确区分“安全”药物和“危险”药物。例如,QT间期延长可由抑制其他离子通道如I_Ks的药物诱导;Na⁺或Ca²⁺通道阻滞可以缓解由于hERG阻滞引起的心律失常;其它心电图异常,如QT间期缩短或T波交替,也常与TdP相关。最近,基于hERG阻滞和QT间期延长数据的综合体外致心律失常试验（CiPA）被提出,以提高临床前药物筛选的精准性和有效性。CiPA项目中的一个重要组成部分是对影响心室去极化和复极化的多离子通道进行综合评估。本研究利用计算机模型结合六种离子通道的药物阻断数据,量化分析不同药物在不同刺激频率下对不同心脏细胞类型的动作电位的影响,并对药物潜在的心脏毒性进行预测。目的1.量化评估12种药物的心脏毒性2.分析药物产生心脏毒性的离子机制。3.为准确评估药物的心脏毒性提供新思路。方法基于心脏电生理的实验数据,在Pan-Rudy（PRd）,Keith-Rudy（KRd）和Decker模型的基础上,建立四种细胞模型（浦肯野、心内膜、心肌膜、心外膜）,模拟12种药物（奎尼丁、苄普地尔、多非利特、索他洛尔、氯丙嗪、西沙必利、特非那定、昂丹司琼、地尔硫卓、美西律、雷诺嗪、维拉帕米）在不同刺激频率下对4种细胞动作电位的影响。药物浓度设定为有效游离治疗血浆浓度（Effective Free Therapeutic Plasma Concentration,EFTPC）。结果1.QT间期延长不一定导致早期后除极（early afterdepolarization,EAD）,并不能准确预测药物所导致的心律失常。2.EAD的发生可能是预测药物性心律失常的候选生物标志物。3.M细胞更易发生药物性心律失常,且在较慢的起搏速率下发生EAD。4.奎尼丁可在所有细胞类型中导致的EADs,且EADs产生的机制是不同的,在浦肯野细胞中,药物产生EAD的主要原因是I_NaL,而在心室肌细胞中,I_caL是药物产生EAD的主要原因。5.在浦肯野细胞中,随着心率变慢,动作电位出现交替现象。结论1.基于心脏细胞数学模型的计算仿真结果可以较为准确地预测药物的心脏毒性:其中奎尼丁、苄普地尔、多非利特、索他洛尔为高风险药物;氯丙嗪、西沙必利、特非那定、昂丹司琼为中等风险药物;地尔硫卓、美西律、雷诺嗪、维拉帕米为低风险药物。这些预测结果与药物已知的心脏毒性一致。2.不同药物致心律失常毒性产生的离子机制具有较大的心率与细胞依赖性差异,在评估药物的心脏毒性时,量化预测多离子通道药理学在不同细胞类型和心率条件下的变化是重要评估因素之一。