紫杉醇(PTX)作为一种抗癌药物,被广泛应用于众多实体肿瘤的治疗。但是,PTX在水中的溶解性差,极大地限制了其在肿瘤治疗领域的进一步发展和应用。为解决这一难题,一个可行的方案是将PTX制备成纳米制剂,从而增加PTX在水中的溶解度;同时,肿瘤组织增强的渗透和滞留效应可以进一步促使PTX纳米制剂在肿瘤组织的聚集。基于此,科研工作者都致力于研发低毒高效的聚合物基纳米药物。然而,这些纳米制剂都普遍存在PTX担载量过低(小于20wt%)的问题。为了保证药物的成功担载,需要大量使用助剂或表面活性剂,因而增加了潜在的系统毒性。因此,如何制备一种具有超高PTX担载量的药物制剂,可以同时满足高疗效、低毒性的要求,就变成了一个非常有挑战的课题。在本论文中,利用二聚体在水中自组装的性质,我们将PTX修饰为二聚体前药,系统研究了二聚体前药策略对纳米制剂的载药量、自递送以及肿瘤联合治疗的影响。通过调控二聚体前药的连接单元,全面考察了酯键、二硫键、单硫键和缩硫酮键对药物释放及肿瘤组织选择性的影响。主要结果如下:(1)合成了一系列以酶敏感基团和还原敏感基团作为连接单元的PTX二聚体,且反应条件温和,结构可控,制备方法简便。在不加入任何助剂和表面活性剂的条件下,PTX二聚体能够在水中形成稳定的纳米聚集体。相比于PTX小分子,二聚体纳米药物中紫杉醇的溶解度增加了 2500倍。为了进一步优化纳米药物的血液循环,使用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物担载PTX二聚体,担载量可达85wt%,远远超过了 PTX小分子的担载量(<10wt%)。该纳米制剂在生理条件下十分稳定,能够被人源宫颈癌细胞高效摄取,拥有极强的细胞毒性,在体内实验中也展示出较低的毒副作用以及增强的抗肿瘤效果。(2)基于生物仿生技术,我们设计了一个由红细胞膜包裹的纳米制剂体系,用于化疗和光动力的协同治疗。我们把活性氧(ROS)敏感的连接单元引入PTX二聚体(PTX2-TK),和光敏剂5,10,15,20-四苯基二氢卟吩共同组装形成纳米颗粒的内核。在合适的光照条件下,光敏剂产生ROS杀死肿瘤细胞,发挥光动力治疗效果;产生的ROS同时触发PTX二聚体裂解产生PTX原药,发挥化疗效果。体内药代实验证实纳米粒外部的仿生的红细胞膜使其在血液循环中很好的“隐身”,进一步促使纳米制剂在肿瘤组织处聚集,这是纳米药物发挥抗癌效果的先决条件。化疗和光动力治疗的联合治疗手段增强了抗肿瘤活性,光活化的药物释放策略降低了系统毒性。大大增加了该技术在癌症治疗领域的应用前景。(3)通过将临床批准的白蛋白结合型PTX制剂(Abraxane)和二聚体前药策略相结合,我们制备了诊断治疗的“白蛋白型”前药纳米粒。该纳米制剂的外壳为白蛋白,内核为PTX二聚体(PTX2-S)和光敏剂IR780碘化物。和临床使用的白蛋白结合型PTX相比,二聚体分子在纳米制剂中不仅充当了内核,而且相当于一个交联剂,促进了药物的高效担载和生理条件下的高稳定性。除此之外,在肿瘤的氧化还原环境下,二聚体分子可以释放出原药PTX,发挥化疗效果;同时,也通过和IR780的π-π堆积相互作用,促进IR780的封装来实现光照下的可控光热治疗,从而杀死肿瘤细胞。