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肠道是动物消化食物、吸收营养和防御病原微生物感染的器官,具有极大的表面积,供机体与外界环境进行交流互作,其对机体正常的新陈代谢至关重要。在隐窝底部小肠干细胞(Intestinal stem cell,ISC)的驱动下,小肠上皮细胞(Intestinal epithelial cell,IEC)每3到5天就会自动更新一次。IEC通过调控肠道微生物菌群与肠道免疫之间的互作来维持肠道免疫系统的动态平衡。肠道内稳态的失衡会引起多种肠道疾病,包括短肠综合征(Short bowel syndrome,SBS)、慢性或急性结肠炎症(Inflammatory bowel diseases,IBD),甚至会发展为结直肠癌(Colorectal caner,CRC)。胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF1)在生理和病理状态下均对小肠上皮稳态平衡具有重要作用。大量研究表明肠道内来源或非肠道的IGF1都能有效促进肠道上皮细胞的增殖。IGF1对包括SBS、IBD及辐照性肠炎在内的肠道疾病叫样具有有效的治疗效果。然而,目前有关体内肠道上皮固有IGF1在小肠形态、小肠干细胞及肠道疾病方面的研究鲜有报道,而IGF1对于肠道微生物菌群和宿主免疫的调控作用则完全未知。本研究利用Villin-Cre小鼠与IGFlflox/flox小鼠杂交获得IEC特异性IGF1敲除小鼠,结合Lgr5-EGFP-CreERT小肠干细胞标记小鼠模型,研究肠道上皮特异的IGF1对小肠生长、小肠干细胞及肠道粘膜的保护作用,1司时探讨其对机体新陈代谢、肠道微生物及宿主免疫方面的影响。实验结果表明,在正常生理条件下IEC特异性IGF1可以增强肠道的营养利用率,降低蛋白质分解代谢和能量消耗,促进肠道细胞增殖,增加绒毛高度和隐窝深度,提高包括潘氏细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞在内的肠分泌型细胞和ISC的数量。小鼠辐照实验表明IEC特异性IGFI的缺失会加剧包括ISC在内的肠上皮细胞的损伤程度,使ISC增殖减慢,减缓损伤修复能力。DSS诱导小鼠结肠炎实验显示,肠道IGF1的缺失会导致小鼠更为严重的肠粘膜损伤和溃疡,cKO小鼠会出现更高的死亡率,结肠上皮细胞增殖减慢,损伤修复能力急剧下降。以上.结果表明IEC特异性IGF1在辐照或DSS诱导的损伤修复中发挥重要作用。通过对cKO小鼠小肠和结肠转录组测序分析,发现从这两种组织中筛选到的差异表达基因大多与免疫相关,尤其在小肠中,高度富集了许多与抑制免疫细胞分化和成熟相关的基因。此外,通过对cKO小鼠肠道菌群16S ribosomal DNA测序分析,发现肠道上皮IGFI的缺失对肠道菌群在不同分类水平上的物种分布均产生影响,且显著降低了 菌群的相对丰度。以上结果也是首次在体内转录组水平证明IGF1对宿主免疫和肠道菌群具有调控作用。综上所述,本研究充分证明了肠道旁分泌/白分泌的IGF1具有内分泌来源IGF1不可替代的作用,它们并同维持体内的代谢平衡。探究IEC特异性IGFI在肠道上皮稳态平衡、再生和免疫中的功能,将有助于为急性或慢性胃肠道疾病和IBD的治疗方案和药物设计提供基础科学依据。