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细胞的研究在生物医学中具有重要的地位。细胞是生命体的基本构成和功能单位。细胞的生长、分裂和死亡模式维系着生命的存在,但也会导致生命的终结。单个细胞内部包含了完整的遗传信息,其内在的信息系统决定了细胞如何应对外部的刺激以及细胞的功能,控制着整个复杂而庞大的生命系统的平衡。近年来,随着机械控制技术和荧光显微成像技术的飞快发展,人们利用细胞图像数据将复杂的细胞蛋白结构与其动态行为清晰地显示出来。通过细胞图像数据的分析可以观察到复杂的细胞表型变化,揭示隐含的生命规律,从而极大地促进了生物医学的发展。基于细胞图像数据的生物医学研究已经成为生物信息学的一个重要的研究方向。例如,高内涵筛选技术就是利用荧光显微技术来检测细胞表型的变化和细胞的动态行为,然后利用这些信息来研究相关基因、蛋白质的功能,揭示疾病的发生机理和发展过程以及筛选疾病相关的药物等等。因此细胞图像数据的生物医学研究具有非常重要的实际意义。
细胞图像数据在提供丰富信息的同时,也对图像数据处理技术提出了新的挑战。由于人工分析方法无法准确地、客观地、快速地处理大量的细胞图像数据,在基于细胞图像的生物医学研究中,对于自动化细胞图像数据分析系统的需求愈发的迫切。自动化细胞图像数据的分析也已发展成为一门专门的研究领域。数学、统计学和计算机科学在细胞图像数据分析中是必不可少的工具。一方面,将数学、统计学和计算机科学知识应用于基于细胞图像数据的生物医学研究可以有效地解决生物医学问题,促进生物医学理论的发展;另一方面,复杂细胞图像数据分析提出的新的问题反过来又会促进数学、统计学和计算机科学理论的发展和创新。因此基于细胞图像数据的生物医学又具有深刻的理论意义。
本文主要研究内容是生物医学中细胞图像数据的分析与应用。所研究的问题是生物医学研究中的热点和新颖问题,既包括生物理论的生物学研究课题,又有实际的医学研究课题。研究中的细胞图像数据大多来自著名实验室,使用先进的仪器设备采集,反映了现代采集细胞图像数据技术的发展水平。本文针对细胞图像数据处理的多个方面进行了深入的研究。研究的内容包括细胞检测(计数)、分割、追踪、量化(特征的提取和选择)和表型模式的识别与分类。其中每个模块都是一个很广的研究领域,存在很多挑战性的问题。同时这些模块又是一个不可分割的整体。细胞检测和分割是为了细胞的量化,而细胞量化又是为了寻找细胞表型模式的变化,表型模式变化的分类和统计分析又为生物医学科问题提供验证依据。
具体地讲,本文主要取得下述创新性成果:
1)在细胞(核)的检测和分割中,本文提出了基于适应性多阈值方法以及梯度向量场的细胞核检测方法。该方法有效地解决了细胞核图像中含有不同属性的细胞核,细胞核紧密聚集条件下的细胞核检测问题。该方法成功解决了神经胶质瘤细胞对金属纳米微粒的毒性反应测量研究中细胞的计数问题。
2)提出了基于形状指导的竞争多水平集细胞分割算法。在该算法中归一化测地线距离被用来描述细胞形状信息。然后将其与亮度、梯度以及细胞间的竞争信息被整合在一起,来指导多个水平集的演化。该方法有效地提高了在细胞形状不一致,内部亮度变化较大条件下的细胞分割精度。该算法促进了抗肿瘤细胞转移药物筛选研究。
3)建立了细胞过分割识别和纠正的混合打分模型。本文建立了三个打分模型,分别从细胞表型、细胞内部亮度(梯度)变化与细胞边界信息三个方面来检测和纠正过分割的细胞。该方法有效地解决了基于RNAi筛选的基因功能研究中细胞的过分割问题。
4)在细胞追踪中,本文构造了基于邻接图的多细胞追踪模型,并将Delaunay三角化应用于细胞的追踪。通过Delaunay三角化技术,我们将细胞与其相邻的细胞连接起来构成邻接图;然后定义了基于细胞的移动、形状、亮度分布以及相邻细胞分布的细胞匹配不相似性度量;最后,使用分裂匹配策略和0-1整数最优化匹配来完成细胞的匹配。该方法有效地促进了细胞周期动态行为研究。
5)在细胞表型模式识别与分类中,本文提出了基于时空模式的细胞周期阶段识别方法。该方法有效地利用了细胞周期的时序特征,通过定义两种时空模式的信任打分模型来寻找细胞子序列对应的周期序列。通过整合以上所提及的方法,我们还设计了一种细胞内部钙离子浓度变化测量系统,推出了一个免费的细胞周期动态行为研究软件系统。
细胞图像处理中的具体研究问题促进了这些理论和应用成果的取得。同时,这些研究成果的取得又将促进了实际问题的解决,对细胞图像数据分析理论的发展起到了积极的推动作用。