【摘 要】
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固体脂质纳米粒（SLN）常用作口服吸收差的药物的载体,但其主要存在两个缺陷:一是贮存稳定性问题,尤其是在贮存过程中脂质晶型转变,从高能态转变为低能态,晶格有序性增加,导致包封药物析出;二是SLN改善药物口服吸收的潜能有待提高。为了解决上述问题,本文采用两亲性壳聚糖衍生物——N-脂肪酰基-N,N,N-三甲基壳聚糖（FTMC,梳形聚合物表面活性剂）为乳化剂,制备SLN（FTMC-SLN）,与传统的表面
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固体脂质纳米粒（SLN）常用作口服吸收差的药物的载体,但其主要存在两个缺陷:一是贮存稳定性问题,尤其是在贮存过程中脂质晶型转变,从高能态转变为低能态,晶格有序性增加,导致包封药物析出;二是SLN改善药物口服吸收的潜能有待提高。为了解决上述问题,本文采用两亲性壳聚糖衍生物——N-脂肪酰基-N,N,N-三甲基壳聚糖（FTMC,梳形聚合物表面活性剂）为乳化剂,制备SLN（FTMC-SLN）,与传统的表面活性剂Tween-80为乳化剂制备的SLN（Tween-SLN）对比,考察其物理稳定性及其所装载模型药物的口服生物利用度。以壳聚糖为原料,采用两步法合成了N-硬脂酰基-N,N,N-三甲基壳聚糖（STMC）和N-亚油酰基-N,N,N-三甲基壳聚糖（LTMC）,通过FT-IR、~1H-NMR分析确证了目标产物,并通过元素分析法计算出STMC和LTMC三甲基和脂肪酰基的接枝率,三甲基接枝率均为42.74%,脂肪酰基接枝率分别为23.63%和28.28%。以Compritol 888 ATO为脂质材料,环孢素A（Cyclosporin A,Cy A）为模型药物,采用STMC和LTMC为乳化剂通过高速分散-超声法制备SLN。以Tween-80为乳化剂制备的SLN作为对照,研究比较不同脂肪链不饱和度的STMC和LTMC对SLN物理稳定性的影响。首先,对SLN的处方和工艺进行了优化,优化后所得STMC-Cy A-SLN、LTMC-Cy A-SLN和Tween-Cy A-SLN的平均粒径分别为219.8、173.6和97.9 nm,zeta电位分别为+51.7、+44.6和-23.9 m V,药物包封率分别为92.27%、85.75%和80.14%。体外释放结果显示,在0.2%卵磷脂溶液中,72h内STMC-Cy A-SLN、LTMC-Cy A-SLN和Tween-Cy A-SLN的药物累积释放百分率分别为36.1%、47.1%和47.5%。通过浊度法测定三组SLNs与黏蛋白的相互作用,结果显示FTMC较Tween-80具有更好的生物粘附性。DSC和XRD结果显示,Cy A以分子或无定形态分散于SLN中;与Tween-80相比,STMC和LTMC能明显降低脂质晶格有序性,减小脂质结晶度,且STMC的作用较大。稳定性试验结果显示:空白Tween-SLN于4℃及25℃条件下避光贮存6个月,稳定性明显降低,存在粒径增大和zeta电位绝对值下降等现象,脂质晶型大部分由亚稳态α型逐渐转变为较稳定的β′型,再依次转变为中间态的βi和稳态的β型,且在25℃贮存比4℃贮存的变化更明显。而在相同条件下,空白FTMC-SLNs贮存6个月后,平均粒径和电位变化均较小,脂质晶型也均未发生明显转变。三组载药SLNs在4℃和25℃分别贮存3个月和6个月后,呈现粒径增大、药物包封率下降的趋势,两者变化的速度由快到慢均为:Tween-Cy A-SLN、LTMC-Cy A-SLN、STMC-Cy A-SLN;Tween-Cy A-SLN zeta-电位的绝对值较LTMC-Cy A-SLN和STMC-Cy A-SLN下降明显。载药FTMC-SLNs脂质晶型在一定程度上由亚稳态向稳态转变,但其晶格缺陷较多的亚稳态α晶型的比重仍较大。在25℃贮存6个月,三组Cy A-SLNs的XRD图谱上βi或β型结晶峰的强度最强的为Tween-Cy A-SLN,其次是LTMC-Cy A-SLN,STMC-Cy A-SLN的最弱。说明在相同贮存条件下,STMC-Cy A-SLN中βi或β型结晶峰所占的比重最小,三组Cy A-SLNs的脂质晶形转变速率由慢到快依次为:STMC-Cy A-SLN、LTMC-Cy A-SLN、Tween-Cy A-SLN。以上结果表明,空白及载药的FTMC-SLNs均相应比空白及载药的Tween-SLN稳定,其中以空白和载药的STMC-SLN稳定性最强,说明FTMC较Tween-80更能抑制脂质晶型的转变,且STMC的作用强于LTMC。Caco-2细胞毒性结果显示,以FTMC为乳化剂制备的SLNs的细胞存活率均在85%以上,生物安全性良好。大鼠体内药动学实验表明,以Tween-Cy A-SLN为参比制剂,STMC-Cy A-SLN和LTMC-Cy A-SLN的相对口服生物利用度分别为292.17%和128.45%。说明以STMC为乳化剂制备的SLN能较好地改善脂溶性大的药物Cy A的口服生物利用度。
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