研究背景糖尿病肾脏疾病（diabetes kidney disease,DKD）是我国终末期肾脏病的首要病因,目前治疗手段十分有限,无法根治。深入探究DKD的分子发病机制,研发有效的治疗药物是全球肾脏病学界共同关注的重大问题。肾脏炎症反应在DKD的发病机制中起关键作用,但确切分子机制尚未完全阐明。核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）信号通路在DKD肾脏炎症反应中有中枢调控作用,通过药物抑制NF-κB炎症信号通路可能是有效的DKD治疗手段。含笑内酯（micheliolide,MCL）在NF-κB抑制剂小白菊内酯的结构基础上修饰而来,提高了水溶性、稳定性及生物活性。二甲胺基含笑内酯富马酸盐（dimethylaminomicheliolide,DMAMCL）是MCL的前体药物,对多种肿瘤及炎症性疾病有良好的治疗效果。我们前期研究发现DMAMCL可改善腹膜纤维化及肾脏纤维化,但其对DKD是否有治疗作用及相关的分子机制有待探讨。异黏蛋白（metadherin,Mtdh）是重要的原癌基因,通过调控多条信号通路参与肿瘤细胞的存活、增殖、血管形成、炎症反应等多种病理学过程。我们前期研究发现Mtdh在DKD小鼠肾脏中表达升高并可促进足细胞凋亡,但其在DKD炎症损伤中的作用尚未见报道。研究目的本研究旨在探讨DMAMCL对DKD的治疗作用,Mtdh在DKD肾脏炎症反应中的作用及MCL对Mtdh表达的调控机制。研究方法研究分别以db/db小鼠、高糖诱导的小鼠肾小管细胞系（mTEC）为DKD体内、外模型。采用免疫组织化学染色、Western blot检测蛋白的表达情况,实时荧光定量PCR检测mRNA的表达情况,免疫荧光染色观察p65的细胞分布情况。采用慢病毒感染、质粒转染的方法下调或过表达mTEC中的Mtdh。采用荧光素酶报告基因实验检测MCL对Mtdh转录的影响,pull down实验检测MCL与Mtdh的结合情况,免疫共沉淀检测Mtdh的泛素化情况。研究结果结果表明DMAMCL可有效改善DKD小鼠的肾功能、减少尿蛋白排泄,体内、外水平上DMAMCL（MCL）干预可抑制DKD模型NF-κB信号通路的激活及炎症因子的产生。Mtdh在DKD小鼠肾脏组织及高糖诱导的mTEC中表达升高,体外下调Mtdh的表达可抑制NF-κB炎症信号通路激活及炎症因子的产生。DMAMCL及MCL可分别在体内、外水平上抑制Mtdh的表达,且MCL可抑制Mtdh过表达诱导的NF-κB信号通路激活及炎症因子的产生。进一步探究MCL抑制Mtdh表达的分子机制发现,MCL可抑制Mtdh的转录,并促进其泛素化蛋白酶体途径降解。研究结论综上,我们发现DMAMCL对DKD小鼠具有良好的治疗作用。此外,Mtdh在DKD小鼠肾脏及高糖诱导的小管细胞中表达升高并通过调控NF-κB信号通路诱导炎症反应。DMAMCL可通过抑制Mtdh转录并促进其经泛素化降解从而抑制Mtdh的表达,这可能是DMAMCL改善DKD肾脏损伤的重要机制之一。