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研究背景遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment,a MCI）是以记忆力损害为主要表现的一种认知缺陷状态,是介于正常衰老和阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）之间的一类症候群,a MCI患者转化为AD的风险极高,有证据表明每年大约有12%的a MCI患者进展为AD。因此,寻找能够预测a MCI向AD转化的风险因素对于AD的早期预防具有十分重要的临床意义。AD和2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）具有相似的神经病理学特征,而T2DM多基因遗传风险能否预测a MCI向AD转化还有待研究。研究目的本研究主要探讨T2DM特异性多基因遗传风险是否可以预测a MCI向AD的转化,并进一步探索这种预测效应背后的神经机制。对象和方法研究对象采用来自阿尔茨海默病神经成像计划（Alzheimer’s disease Neuroimaging Initiative,ADNI）的386名a MCI患者,根据截止2019年3月的纵向随访结果,将受试者分为a MCI转化为AD组（a MCI-C,N=164）和未转化稳定组（a MCI-S,N=222）。利用T2DM和AD的全基因组关联分析数据,分别计算386名a MCI患者的多基因风险分数（polygenetic risk score,PRS）,包括PRST2DM、PRSAD及去除两者重合位点后的PRSs T2DM和PRSs AD。利用逻辑回归、卡方检验、Cox比例风险回归、受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,简称ROC曲线）等统计学方法探索不同PRS对a MCI向AD转化的预测效能。如果上述预测效能存在,我们进一步探索PRS相关的神经机制:从ADNI数据库获取受试者高分辨率矢状位脑结构磁共振图像,运用基于体素的形态学测量（voxel-wise morphometry,VBM）的方法计算全脑体素灰质体积（gray matter volume,GMV）,基于脑皮层表面的形态学分析（surface based morphology,SBM）方法计算全脑皮层厚度、表面积、体积。再利用一般线性模型方法探索脑结构指标与PRSs T2DM相关的脑区。将存在上述相关性的脑区定义为感兴趣区（region of interest,ROI）,提取脑结构指标值,与PRSs T2DM进行相关分析,并进一步利用中介效应分析模型,探究PRSs T2DM是否通过脑灰质结构的介导,而促进了a MCI向AD的转化。研究结果1.PRST2DM预测a MCI向AD的转化PRST2DM可以预测a MCI患者向AD转化,解释方差为3.74%。去除T2DM和AD两种疾病的共同遗传变异后,PRSs T2DM依然能够独立显著预测a MCI患者向AD的转化,解释方差为3.93%。按照PRSs T2DM值大小分组,高PRSs T2DM组的AD转化率（50.78%）明显高于低PRSs T2DM组（34.20%）（χ2=10.86,P<0.001）;中PRSs T2DM组（HRs=0.67,95%CI=0.46-0.97,P=0.034）和低PRSs T2DM组（HRs=0.60,95%CI=0.41-0.88,P=0.009）a MCI患者转化为AD的风险分别是高PRSs T2DM组患者的0.67倍及0.60倍。2.PRSs T2DM与脑结构的关系在a MCI-C组中,PRSs T2DM与右侧额上回灰质体积呈显著负相关（MNI坐标:x=18,y=36,z=55.5;t=-3.97;458体素,Alpha Sim校正,PC<0.05）;在所有a MCI患者中,PRSs T2DM与右侧枕上回皮层体积呈显著负相关（团块大小:108.05mm3,CWP=0.0196,蒙特卡洛模拟校正,CWP<0.05）3.中介效应分析中介效应分析显示,右侧枕上回皮层体积能够介导PRSs T2DM与a MCI-C之间的关联。研究结论本研究提示T2DM特异性多基因遗传风险可以预测a MCI向AD的转化,而右侧枕上回的皮层体积可能在这种转化中发挥中介作用。