【摘 要】
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GLOBOCAN 2018年统计表明,2018年将有1810万新发癌症病例和960万癌症死亡病例。癌症成为全世界高死亡率的重要原因。近年来通过医药工作者的努力,虽然有大量抗癌药物应用于临床患者,但它们的副作用和耐药性使许多肿瘤患者在承受肿瘤本身的疼痛外还要忍受药物对身体造成的伤害。所以,寻找疗效高,毒副作用小的抗肿瘤先导化合物成为全球医药工作者研究的热点之一。从天然产物中寻找具有特定生物活性的物质
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GLOBOCAN 2018年统计表明,2018年将有1810万新发癌症病例和960万癌症死亡病例。癌症成为全世界高死亡率的重要原因。近年来通过医药工作者的努力,虽然有大量抗癌药物应用于临床患者,但它们的副作用和耐药性使许多肿瘤患者在承受肿瘤本身的疼痛外还要忍受药物对身体造成的伤害。所以,寻找疗效高,毒副作用小的抗肿瘤先导化合物成为全球医药工作者研究的热点之一。从天然产物中寻找具有特定生物活性的物质用于疾病治疗,这在我国医药发展史上取得了长足的发展。以天然产物为先导物利用化学手段对其修饰得到高效低毒的药物是当前新药开发的重要途径之一。天然产物CombretastatinA4（CA-4）因其突出的抗癌活性成为研究热点,但通过临床实验发现它仍然存在耐药性缺陷。根据相关报道,发现与CA-4结构相似的天然产物白藜芦醇也具有一定的抗肿瘤、抗菌、抗炎等生物活性。由于其自身稳定性较差,导致其活性较低。所以结合CA-4和白藜芦醇的结构特征,我们希望合成一系列2,3-二芳基丙烯腈类化合物,通过MTT等方法检测其体外抗肿瘤活性。本文结合CA-4和白藜芦醇的结构特征,保留了其骨架结构,采用药物骈合、生物电等排体等原理,在其相应部位引入烷基,烷氧基,卤素等片段,合成系列共34个化合物。所有化合物经1H NMR、13C NMR、高分辨和二维谱等进行结构确证。体外初步结果表明,大多数化合物对五种人癌细胞系具有相当大的抗增殖活性,包括MGC-803,AGS和BEL-7402,IC50值在0.41-100μM范围内。未观察到对非癌性人肝细胞系L-02的显着毒性作用。对癌细胞的选择性抑制活性明显优于对照先导化合物CA-4和CA-4P。当B环对位卤素取代时,发现3-（4-卤代苯基）-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）丙烯腈的衍生物在AGS细胞中表现出良好的增殖抑制活性,如6k（4-氟）,6n（4-溴）,6p（4-氯）和6s（4-三氟甲基）的IC50值分别为 0.75±0.24,0.68±0.21,0.41±0.05 和 1.49±0.92 μM。同时,当B环对位烷基或烷氧基取代时,发现（Z）-3-（对甲苯基）-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）丙烯腈（6h）对MGC-803细胞显示出强烈的抑制作用（IC50＜0.05μM）,并表现出更强的抗增殖活性,紫杉醇（IC50＜0.06±0.01μM）。L-02细胞中的IC50值比MGC-803细胞高10,000倍。化合物6h通过上调BEL-7402细胞周期蛋白B1表达,下调细胞周期蛋白A和D1表达,诱导细胞凋亡,抑制G2/M期细胞抑制BEL-7402细胞的增殖。此外,6h可以抑制BEL-7402细胞的迁移和细胞集落的形成。
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