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背景抑郁症是一种临床常见精神障碍类疾病,患病率约占总人口的15%,是致残的重要原因之一。临床上虽然抗抑郁药物众多,但仍然有约30%的患者对药物治疗毫无反应或者收效甚微。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作为非药物治疗方式,能够有效治疗抑郁症。目前,抗抑郁药物联合rTMS的治疗方式被广泛应用,但对于左侧rTMS与右侧rTMS、单侧rTMS与双侧rTMS的疗效比较,既往研究报道的结果并不一致。同时,除了最有效的治疗方式外,及时准确地诊断抑郁症对于提高治疗的有效率也是至关重要的。然而,由于抑郁症的发病机制尚未阐明,现今对于抑郁症的诊断主要依靠患者的自述和医生的判断,没有客观的实验室诊断方法。代谢组学(Metabonomics),作为一门分析尿液、血清、血浆等体液中的代谢物质动态变化的学科,可全面系统的展示疾病发生和发展过程中代谢物质的变化规律,有助于揭示疾病的发病机制和识别疾病标志物。前期采用代谢组学研究抑郁动物模型的研究提示中枢系统和外周系统的代谢紊乱与抑郁症的发病可能有关联。因此利用抑郁症患者的体液样本开展进一步的代谢组学研究将具有重要的临床意义。目的1.采用循证医学系统评价方法评估左侧rTMS与右侧rTMS的抗抑郁效果,探讨二者在疗效和可接受性方面的优劣。2.采用循证医学系统评价方法评估单侧rTMS与双侧rTMS的抗抑郁效果,探讨二者在疗效和可接受性方面的优劣。3.采用代谢组学方法比较健康对照和抑郁症患者尿液的代谢谱,筛选与抑郁相关的差异代谢物质,探讨其在抑郁症发病过程中的作用,并鉴定适用于临床诊断的潜在尿液标志物组。方法1.通过对以下四个外文数据库(PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Controlled Trials Register (CCTR))和两个中文数据库(中国期刊全文数据库、中国医学文献数据库(光盘))进行文献检索。检索词为‘抑郁’和‘经颅磁刺激’。文献检索截止时间设定为2013年3月(左侧rTMS vs.右侧rTMS)口10月(单侧rTMS vs.双侧rTMS)。有效率和缓解率作为疗效的评价指标,脱落率作为可接受性的评价指标。统计分析采用固定或随机效应模型,效应指标采用比值比(odds ratio, OR)及其95%置信区间(confidence interval, CI)。2.采用气相色谱-质谱(gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)检测134例健康对照和126例郁症患者尿液中的代谢物质,然后,采用正交偏最小二乘聚类分析法(orthogonal partial least-squares discriminant analysis, OPLS-DA)筛选与抑郁相关的差异代谢物质,最后,采用基于贝叶斯信息标准(Bayesian Information Criterion, BIC)的二元逻辑回归分析得到适用于临床诊断的最简标志物组。结果1.左侧rTMS vs.右侧rTMS7篇文献纳入meta分析。7篇文献报道了有效率,有效率的OR=1.15 (95%CI=0.65-2.03)。2篇文献报道了脱落率,脱落率的OR=2.71 (95%CI=0.26-28.06)。两组抑郁患者的临床基线资料相互匹配。分析结果无严重的异质性,且没有潜在的发表偏倚。2.单侧rTMS vs.双侧rTMS7篇文献纳入meta分析。7篇文献报道了有效率,有效率的OR=1.06 (95%CI=0.58-1.91)。5篇文献报道了缓解率,缓解率的OR=1.05 (95%CI=0.52-2.11)。5篇文献报道了脱落率,脱落率的OR=0.80 (95%CI=0.25-28.50)。两组抑郁患者的临床基线资料相互匹配。分析结果无严重的异质性,且没有潜在的发表偏倚。同时,亚组分析结果显示,双侧rTMS与左侧rTMS.右侧rTMS的治疗效果相当。3.尿液代谢组学研究采用GC-MS代谢组学技术比较82例健康对照和82例首发未用药抑郁患者尿液的代谢谱。OPLS-DA模型显示两组样本能明显区分,进一步分析发现,与健康对照相比,抑郁症患者尿液中的壬二酸,蔗糖,山梨糖醇,果糖,葡萄糖,丙氨酸,尿酸,羟胺等代谢物质的水平出现上调现象；苯丙氨酸,半胱氨酸,酪氨酸,异丁酸,N-乙酰-D-葡糖胺,吼-羟基异丁酸,2,3-二羟基丁酸,2,4-二羟基嘧啶,喹啉酸,氨基乙醇,马尿酸,甲基次黄嘌呤核苷,吲哚酚硫酸盐,次黄嘌呤和假尿嘧啶等代谢物质的水平出现下调现象。这些差异代谢物质中,壬二酸,山梨糖醇,尿酸,喹啉酸,马尿酸和酪氨酸组成的尿液标志物组有潜在的临床诊断价值：训练集、测试集曲线下面积分别为0.91和0.84。结论1.左侧rTMS和右侧rTMS作为抑郁症的治疗方式,二者的抗抑郁效果相当,但如果考虑到治疗过程中,右侧rTMS比左侧rTMS更少的副作用及低癫痫发作率,那么右侧rTMS的临床应用前景更广阔,值得进一步研究。2.双侧rTMS与单侧rTMS作为抑郁症的治疗方式,二者的抗抑郁效果和可接受性相当,这说明同时或相继刺激两侧前额叶背外侧皮质的刺激方式的抗抑郁效果并不优于单独刺激一侧的刺激方式。3.通过对抑郁症患者尿液的代谢组学分析,我们鉴定出与抑郁症有关的尿液差异代谢物质。通过分析其分子功能,为揭示抑郁症的发病机制提供代谢层面的理论支持,并为抑郁症客观诊断方法的开发提供候选标志物。