精神分裂症是一组病因尚不明确的重性精神类疾病,一般涉及感知觉、学习记忆、思维、情感和行为等多个方面的障碍以及精神活动的不协调等。精神分裂症和高危青年中涉及嗅觉敏感性、气味识别、嗅觉分辨和嗅觉记忆等功能障碍,并且这些嗅觉障碍常常出现在起病时。其中嗅觉分辨的缺失广泛存在于精神分裂症患者中,并且和疾病的发展密切相关。因此,研究嗅觉分辨的机制对精神分裂症的早期诊断和治疗具有重要意义。NRGs（Neuregulins,神经调节素）及其受体 ErbBs（Erythroblastic leukemia viral oncogene homologs,红白血病病毒癌基因同源物）是精神分裂症的易感基因之一。其中NRG1和ErbB4在精神分裂症患者大脑中表达异常。NRG1突变或ErbB4敲除的小鼠也有神经发育障碍及精神分裂症样的症状。我室前期研究表明选择性敲除PV（Parvalbumin,小清蛋白）阳性中间神经元上的ErbB4可导致嗅觉分辨障碍,提示NRG1/ErbB4以及嗅觉分辨障碍与精神分裂症的发生发展密切相关,但是其细胞和突触环路的机制尚不清楚。本文旨在研究NRG1/ErbB4信号通路在嗅觉分辨中的作用和机制,从而阐明嗅觉障碍在精神分裂症中的病理学基础。本文以Sprague Dawley大鼠和条件性敲除PV 阳性中间神经元上的ErbB4小鼠为研究对象,采用行为学、免疫印迹和膜片钳电生理等方法研究NRG1/ErbB4在嗅觉分辨、嗅球中的分布、僧帽细胞的放电模式及突触传递中的作用。我们的研究结果发现:1)选择性敲除PV阳性中间神经元上的ErbB4导致嗅觉分辨障碍;2)ErbB4在嗅球主要表达在PV 阳性中间神经元上;3)NRG1通过PV阳性中间神经元上的ErbB4下调僧帽细胞的兴奋性;4)NRG1下调僧帽细胞的兴奋性需要抑制性GABA（Gama-aminobutyric acid,γ-氨基丁酸）A型受体的激活;5)NRG1通过PV阳性中间神经元上的ErbB4促进GABA的释放而不影响兴奋性谷氨酸能突触传递;6)EPL（External Plexiform Layer,外丛状层）介导的侧向抑制依赖于PV阳性中间神经元上的ErbB4;7)NRG1通过PV阳性中间神经元上的ErbB4增加僧帽细胞的回返抑制。根据以上实验结果,我们得出以下结论:NRG1通过PV阳性中间神经元上的ErbB4增强嗅球僧帽细胞的抑制性突触传递从而调节嗅觉编码模式。选择性敲除PV阳性中间神经元上的ErbB4降低嗅球僧帽细胞的侧向抑制和回返抑制并导致嗅觉分辨障碍。本研究证明了 NRG1/ErbB4信号通路在嗅觉分辨以及嗅球突触环路发育中的重要作用,揭示了精神分裂症中嗅觉分辨障碍的发病机制,有助于精神分裂症患者特别是伴有嗅觉障碍者的早期诊断和治疗。