AMOT家族蛋白在Hippo信号通路中的功能和分子机制研究

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相对稳定的器官大小是多细胞生物的一个基本特征。近年的研究发现Hippo信号通路是控制器官大小的一条关键通路。Hippo通路通过由mammalianSTE20-like kinases 1/2(MST1/2)-salvador1(SAV1)复合物与 large tumor suppressor kinase 1/2(LATS1/2)-MOB kinase activator 1A/B(MOB1A/B)复合物组成的核心蛋白激酶链磷酸化下游转录辅激活因子 Yes-associated protein(YAP)/transcriptional coactivator with a PDZ-binding domain(TAZ),并促进YAP/TAZ胞质滞留和降解来发挥功能。但是对于Hippo信号通路下游是否有不依赖于YAP/TAZ的功能却知之甚少。我们通过筛选发现angiomotin(AMOT)家族蛋白是Hippo通路LATS1/2激酶的新底物。LATS1/2 响应上游 G protein coupled receptor(GPCR)等信号的调控,磷酸化 AMOT蛋白的剪切体之一 AMOTp130的HXRXXS保守基序。磷酸化抑制AMOTp130与微丝之间的结合,并抑制微丝与黏着斑的形成。我们还发现LATS1/2对AMOTp130的磷酸化在体外抑制血管内皮细胞的迁移,在体内抑制斑马鱼胚胎血管形成。这些结果表明AMOTp130是LATS1/2的直接底物,并且介导Hippo信号通路在内皮细胞迁移和血管生成中的重要功能。另一方面,AMOT家族蛋白作为Hippo通路的成员在调控Hippo通路活性方面发挥重要作用。YAP作为Hippo信号通路中最重要的效应蛋白可以促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。但YAP的活性失调会导致肿瘤的形成,所以YAP激活的强度及持续时间都需要受到精确的调控。我们发现AMOT家族蛋白angiomotin-like 2(AMOTL2)和LATS2在YAP激活导致的负反馈调控中具有重要功能。YAP激活后强烈激活上游抑制激酶LATS1/2的活性。这主要是通过YAP直接结合到LATS2和AMOTL2基因的启动子,促进LATS2和AMOTL2的转录,并且通过间接的方式提高neurofibromin2(NF2)蛋白的表达量来实现的。YAP激活导致的负反馈调控在血清刺激、失去细胞间接触抑制等条件下都存在,并且YAP在诱导肿瘤形成过程中也启动负反馈调控。YAP通过激活负反馈机制来精确调节自身的活性,这对机体稳态维持和其失调导致疾病发生非常关键。以上研究表明AMOT家族蛋白在多个层面参与Hippo信号通路。一方面AMOTp130作为Hippo通路LATS1/2激酶的新底物,介导Hippo通路在调节血管生成方面的功能;另一方面AMOTL2作为YAP的靶基因,通过负反馈来抑制YAP的活性,维持Hippo通路在体内的稳态。本课题首次报道了 Hippo通路在生理条件下对血管生成的调控,并发现了维持Hippo通路稳态的机制。
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