自体纤维蛋白胶封堵消化道瘘的疗效与机制研究

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纤维蛋白胶(FG)在上世纪初首先被用作止血剂。近年有研究报道,FG可促进低流量管状肠外瘘愈合。自体富含血小板纤维蛋白胶(PRFG)从病人自体血中提取,含高浓度的纤维蛋白原(Fg)和凝血酶(Th),作为组织粘合剂或止血剂目前已在外科领域广泛应用。排除病毒传播、过敏反应以及高昂的费用,自体胶较异种异体商品胶更具优势。自体PRFG的另一优势是富含高浓度的血小板,已有研究证实血小板被凝血酶激活后可释放大量生长因子,因此可能加速组织的修复。此外,自体胶的生物相容性更好,在体内可降解。因此,能促进慢性伤口的皮肤和表皮再生。然而PRFG用于消化道瘘的研究尚较少。本课题首先探讨自制PRFG的制备方法及其组成,系统评价其生化、机械、微观形态、抗菌性能、保存时间等,以及在生物体内的组织相容、降解和对愈合的影响,并与商品倍绣胶进行比较;接下来,开展前瞻性临床试验,与接受保守治疗以期自愈的病人进行对比,研究自体PRFG封堵低流量管状瘘的疗效与安全性;最后,深入分析影响PRFG治疗预后的危险因素,收集人口学资料、临床信息、肠瘘特点,以及手术资料等,采用单因素分析和多因素COX分析明确影响愈合的危险因素。这一系列研究将有助于明确PRFG的体内、体外性能,也为FG治疗低流量消化道瘘提供理论基础。全文共分以下三部分:第一部分单供者富血小板纤维蛋白胶的制备及其性能评价研究目的:本部分研究将探讨自制PRFG的制备方法,系统评价其生化组成、机械特性、微观形态、抗菌性能、保存时间等,以及在生物体内的组织相容、降解和对创面愈合的影响,并与商品倍绣胶进行比较。研究方法:制备单供者富血小板血浆(PRP)、乏血小板血浆(PPP)、富血小板Fg和Th等,检测各组分的血小板和白细胞计数,生化组成,以及补体/抗体的含量;比较PRFG和商品胶机械强度和微观形态;分别采用K-B纸片扩散法定性和细菌计数试验定量检测各组分抗革兰阴性标准菌株的能力。血栓弹力图检测不同存储时间的PRFG的功能。选择SD大鼠建立背部创伤模型,创面涂抹凝胶,取材分别行HE染色、Masson染色和免疫组化。研究结果:富血小板组分中血小板和白细胞计数显著高于PPP和商品胶(P<0.001),补体和抗体的含量在Fg、PRP和PPP三者之间无差异(P>0.05)。血栓弹力图分析显示自制胶与商品胶机械强度无显著差异(P>0.05)。扫描电镜下单供者PRFG表面可见密集分布的血小板和紧密的纤维蛋白交联网络,倍绣胶无细胞成分。定性和定量试验表明PRFG和PRP抗菌能力较PPP显著,倍绣商品胶对革兰阴性杆菌无抑菌能力。-20℃条件下,PRFG可保存3周。涂抹FG后的早期创面表现为急性炎症反应,6d后逐渐减退。氨甲苯酸抑制了 FG在生物体内的降解,与Fg的最低体积比为1:10。创伤3d内的免疫组化染色提示,PRFG组CD31的阳性表达显著高于商品胶组及假手术组(P<0.05)。结论:单供者PRFG中血小板和白细胞的含量显著高于倍绣商品胶,两者在机械性能方面无显著差异,但自制胶可抑制革兰阴性菌,血小板和白细胞可能在其中发挥主要作用。人源单供者PRFG生物相容性佳,可促进早期血管新生。添加氨甲苯酸后在生物体内的降解得到抑制。第二部分自体纤维蛋白胶封堵消化道瘘的临床疗效研究目的:FG封堵作为一种非手术疗法,是治疗低流量管状瘘的有效手段。本部分研究将探讨自体PRFG封堵低流量管状瘘的疗效与安全性。研究方法:本研究为前瞻性非随机临床研究,初始队列为138例单纯管状瘘。入组病人除接受标准治疗外,分为PRFG治疗组(n=75)和对照组(n=63)。为平衡组间差异,通过倾向指数评分(PS)从初始队列中筛选出各项匹配的亚队列(n=56)。未调整和调整后的COX回归分析肠瘘闭合的风险比率(HR)。结果:28d的治疗期内PRFG组肠瘘闭合率为77.3%,对照组为57.1%。对照组中位闭合时间为23d,治疗组为7d。初始队列PRFG治疗瘘的闭合率是对照组的3.13倍(95%CI 1.82-5.36)。分析PS匹配后的28对瘘,所有瘘的HR为3.41(95%CI 1.91-6.07),上消化道瘘的 HR 为 4.32(95%CI 1.68-11.1),下消化道瘘为 2.71(95%CI 1.21-6.06)。随访未发现PRFG相关的不良反应。结论:自体PRFG可安全、有效地治疗低流量管状瘘。经FG的治疗,瘘的闭合时间缩短、闭合率提高,可能成为治疗消化道瘘的疗效肯定的非手术疗法之一。第三部分自体纤维蛋白胶封堵消化道瘘预后危险因素的分析研究目的:消化道瘘是外科的常见并发症之一,自行愈合比例较低。胶堵可有效封闭低流量管状瘘,但是预后相关的危险因素鲜有报道。本部分研究分析影响接受自体PRFG治疗预后的相关危险因素。研究方法:回顾性分析2010年-2012年期间在南京军区南京总医院普通外科接受自体PRFG治疗的82例肠外瘘病人。收集人口学资料、临床信息、肠瘘特点,以及手术资料等,采用单因素分析和多因素COX分析明确影响愈合的危险因素。结果:14d的治疗期内痿的闭合率为78.5%(73/93),中位闭合时间为4d。排除3例复发瘘,79例病人共90例低流量管状瘘入组,病人的平均年龄为47.3 ±12.0岁,男:女比例为67:12。单因素分析显示较高的C反应蛋白、C:P比值和血糖,特定病原微生物在窦道的定植,以及下消化道瘘、高流量和短窦道均预示着预后不良。COX多因素回归分析显示窦道内肺炎克雷伯杆菌的定植是与治疗失败显著相关的危险因素(HR=0.191,95%CI 0.045-0.081,P = 0.025)。结论:肺炎克雷伯杆菌是PRFG治疗失败的显著相关因素。因此,细菌定植的高危病人在治疗前应彻底清创窦道。
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