【摘 要】
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纳米催化肿瘤治疗即利用纳米材料在肿瘤微环境刺激下的氧化还原能力,依靠某些化学成分产生有毒物质实现癌细胞调控的治疗方法。由于肿瘤细胞内H2O2浓度远高于正常细胞,因此以H2O2为反应物产生高毒性羟基自由基(·OH)的Fenton反应越来越得到抗肿瘤研究者的关注。面心立方结构(fcc)的FePt纳米材料是一种典型的Fenton催化剂。因特殊的结构组成,FePt纳米材料在酸性条件下易分解释放大量铁离子和
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纳米催化肿瘤治疗即利用纳米材料在肿瘤微环境刺激下的氧化还原能力,依靠某些化学成分产生有毒物质实现癌细胞调控的治疗方法。由于肿瘤细胞内H2O2浓度远高于正常细胞,因此以H2O2为反应物产生高毒性羟基自由基(·OH)的Fenton反应越来越得到抗肿瘤研究者的关注。面心立方结构(fcc)的FePt纳米材料是一种典型的Fenton催化剂。因特殊的结构组成,FePt纳米材料在酸性条件下易分解释放大量铁离子和铂离子。另外,FePt材料的超顺磁性及较高的X射线吸收能力为生物体内的核磁共振(MR)和计算机断层扫描(CT)成像奠定了基础。但由于FePt纳米颗粒易团聚、难运输和潜在的生物毒性,阻碍了其在生物体内的进一步转化应用。本论文通过选择不同载体材料(共价有机聚合物、金属有机骨架、氮掺杂碳材料)设计了三种多功能的FePt基纳米复合体系,在保证金属材料安全运输的同时利用载体的特性实现靶向、光热、缓释、催化等协同作用,同时探索了材料在催化和治疗方面的机理和作用。(1)核壳结构的FePt基共价有机聚合物用于特异性肿瘤治疗针对FePt材料良好的Fenton催化效果与易团聚、潜在生物毒性的问题为主要矛盾,本工作选用50 nm的FePt立方体为核心材料,并选择具有多孔、丰富官能团和高生物安全的共价有机聚合物(COP)作为运输载体,构建了一种具有明确核壳结构的FePt@COP-FA纳米复合材料(简称:FPCF NCs)。通过实验发现,FPCF NCs在正常生理条件下可以保持稳定,而在微酸环境的刺激下可以催化H2O2生成大量·OH。此外,FPCF NCs具有良好的光热性能,可利用化学动力学联合光热进行协同治疗。通过体外和体内实验证明,本工作所设计的FPCF纳米复合材料不但能实现FePt的安全运输而且能通过联合治疗达到有效抗肿瘤的目的。(2)FePt基金属有机框架的构建及其抗肿瘤研究对于小尺寸FePt材料的水中易团聚、较差的肿瘤聚集能力等问题,本工作选用粒径为3-5 nm的FePt纳米颗粒为催化剂,采用高比表面、易功能化、具有pH响应能力的NH2-MIL-101(Fe)作为载体在油相中将FePt粒子原位掺杂在其中,构建了一种具有杂化结构的FePt-MOF-t Ly P-1纳米复合材料(简称:FPMt NCs),并研究了其体外及体内的治疗效果。实验证明,NH2-MIL-101(Fe)的框架结构在微酸条件下逐渐坍塌,并释放出其中的FePt粒子引发Fenton催化反应,而在正常生理条件下这些情况并未发生。在细胞层面上,FPMt NCs通过穿膜肽作用进入肿瘤细胞并显示出高效诱导凋亡和铁死亡效果。在动物层面对比证明了材料的有效抑瘤效果。此外,由于高磁化强度,FPMt NCs作为MR和CT造影剂用于精确成像指导癌症治疗。(3)双催化功能的Fe2团簇纳米酶诱导ROS累积促进肿瘤催化治疗针对肿瘤细胞内高氧化还原稳态和传统芬顿催化剂低催化活性导致ROS不足的问题,本工作选用多孔、高比表面积、高稳定性的氮掺杂碳材料作为载体,通过限域-热解的方法将金属铁原位锚定在碳基底上得到原子级分散的金属位点,又包覆了小分子他莫昔芬(TAM)提高肿瘤酸度以促进芬顿反应。本体系制备了Fe1单原子和Fe2双原子团簇,基于实验证实两种材料均具有双重催化活性,不仅可以催化类Fenton反应还可以消耗GSH,而且Fe2-N-C表现出比Fe1-N-C更好的催化效果。细胞实验表明,产生的活性氧不仅可导致肿瘤细胞凋亡,还可诱导脂质过氧化物(LPO)上调,引发肿瘤细胞铁死亡,而且GSH的缺失导致GPX4的失活,并加剧铁死亡。同时,利用TAM的乳酸积累作用和碳基材料的光热转化性能进一步强化了材料的催化效果。本项研究通过体外和活体实验证明了该双原子纳米酶具有高效的肿瘤抑制效果,这为促进精准协同肿瘤治疗打下基础。
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