伴随经济发展,传统饮食习惯和生活方式发生明显改变,慢性非传染性疾病已成为目前我国疾病谱构成的主要部分,尤其是是代谢综合征、心血管疾病及癌症等疾病严重危害国民健康。这些疾病的一个重要特征——慢性炎症状态,与机体微生态平衡紊乱发生密切相关。益生菌和益生元制剂已明确可以通过改善宿主的微生态平衡从而发挥调解免疫等功效,然而,代谢相对健康人群是否能通过应用益生菌及益生元获益还不得而知。代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病等的病因学研究显示,肠道菌群组成的异常改变可能在其中扮演了重要角色。多项研究显示肠道菌群与宿主的交互作用可以影响机体的葡萄糖耐量和炎症状态等代谢表型,但其潜在的具体机制仍未阐明。近几年研究显示,Akkermansia muciniphila(A.muciniphila)、Bacteroides uniformis(B.uniformis)菌株的富集程度在代谢异常人群中较代谢正常人群减少,模型动物以及人群研究显示该菌株的富集程度和宿主的炎症状态及葡萄糖耐量水平呈负相关,但其对代谢健康人群的直接作用及其可能机制并未完全阐明。本研究分两部分,第一部分探讨代谢健康小鼠是否能通过应用A.muciniphila、B.uniformis获益以及潜在机制;第二部分通过人群研究进一步探讨A.muciniphila表达丰度与宿主代谢的联系。本研究第一部分,我们将正常饮食喂养的C57BL/6J小鼠随机分成两组,以无菌PBS处理的小鼠为对照组,实验组小鼠每天应用A.muciniphila或B.uniformis单菌悬液灌胃。连续处理5周后观察两组小鼠的体重、体脂、葡萄糖耐量等代谢相关表型并进行分子机制研究。我们发现应用A.muciniphila的实验组小鼠体重增长、体脂含量、葡萄糖耐量及胰岛素敏感性均较对照组有所改善;应用B.uniformis的小鼠葡萄糖耐量也显著改善。并且,肝脏、肌肉组织脂质合成、脂肪酸转运及内质网应激相关基因mRNA表达水平在两种细菌处理的小鼠中均显著降低。进一步研究发现,A.muciniphila应用可以降低血浆脂多糖结合蛋白(LBP)和瘦素(Leptin)水平,以及LPS/LBP下游信号分子(如P-JNK水平减低以及IκBα表达增加),改善机体慢性炎症状态;经血浆代谢物检测分析发现,A.muciniphila处理的小鼠血浆中,具有抗炎、调节机体免疫功能等作用的代谢物——α生育酚和β谷甾醇含量也相应增加,可能在改善系统性低度炎症方面发挥一定作用。本研究在之前的研究基础上,首次阐明了应用A.muciniphila可以使代谢健康模型获益,葡萄糖耐量和胰岛素敏感性等代谢表型得到改善。这种改善作用可能部分是通过减轻机体LPS/LBP介导的慢性低阶炎症,影响下游相关信号分子的表达,进而影响血糖调控组织——肝脏、肌肉的炎症状态、内质网应激而实现的。本研究提供A.muciniphila、B.uniformis与宿主交互作用的潜在机制,为代谢健康人群应用益生菌获益提供了证据支持,同时为代谢性疾病的病因学预防提供了可能措施。在动物模型研究的基础上,本课题还进一步探讨人群A.muciniphila与宿主代谢表型的相互关系,我们分析了肥胖组与正常对照组肠道环境中A.muciniphila水平差异,分别探讨了单纯性肥胖患者和正常个体中A.muciniphila与代谢指标的相关性,发现A.muciniphila富集程度在肥胖组中显著低于对照组,该菌株表达丰度与代谢指标呈负相关。此外,我们还发现接受减重手术的肥胖患者手术前后肠道A.muciniphila富集程度增加且该变化与胰岛素抵抗呈负相关。上述结果充分阐述了A.muciniphila与宿主体重减轻及其他代谢指标的相互关系,为代谢异常及普通人群应用A.muciniphila产生代谢获益提供了证据支持。