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加波沙朵,化学名3-羟基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶,是一种选择性突触外GABA-a受体激动剂,由丹麦Lundbeck制药公司与美国Merck公司共同开发治疗失眠的药物,作用于GABA-a受体类型独特的三角形区域,形成专门的神经键通道,目前处于Ⅲ期临床。它与现存的催眠药有着不同的作用机制,滥用与成瘾性很小。已经表明:直接作用于GABA-a激动剂对非快动眼睡眠与快动眼睡眠的影响模仿了生理学上的延长睡眠时间的方法,意味着GABA-a受体可能与原始睡眠状态调节有关。加波沙朵增加了非快动眼睡眠特别是慢波睡眠(深度睡眠)的比例,而不影响快动眼睡眠,所以明显改善了睡眠质量。
本论文设计了一条简洁可行的合成路线:以甘氨酸乙酯盐酸盐,氯化苄和γ-丁内酯为原料,合成N-苄基甘氨酸乙酯和4-溴丁酸乙酯,合环得到N-苄基-3-氧代-4-甲酸乙酯哌啶盐酸盐,该盐经氢化、基团保护,再与羟胺反应合环得到3-羟基-6-甲酸乙酯-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶,最后去保护得到目标产物。
此条合成路线经过两次合环,共12步反应合成目标物加波沙朵。反应条件温和,原料廉价易得,反应关键中间体及产物结构都已经IR,1H-NMR和13C-NMR确认。