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【摘要】目的：米非司酮和米索前列醇配伍琪宁治疗稽留流产的疗效观察。方法：2009年2月～2012年2月在我院门诊因稽留流产，自愿接受米非司酮顿服，第3日加服米索前列醇进行药物流产，同时配伍琪宁86例为观察组；相同条件下，相同药物，相同剂量，未配伍琪宁86例，为对照组。对两组的治疗效果进行比较，观察效果。 结果：两组从开始用药到胚胎排出时间无统计学意义（P>0.05），但加服琪宁完全流产率明显高于对照组且阴道流血量较对照组少。 结论：口服米非司酮和米索前列醇配伍琪宁治疗稽留流产有较好的临床效果，能有效地促进宫腔内残留组织的排出，提高完全流产率，避免清宫手术，减轻患者痛苦及手术并发症的发生。
【关键词】稽留流产、米非司酮、米索前列醇、琪宁
近年来，米非司酮配伍米索前列醇抗早孕效果确认，试用于中期引产也证明有效[1]。目前，临床已有治疗稽留流产的报道，药物流产配伍安宫黄体酮终止早孕亦有报道，效果尚可。但是药流药物配伍琪宁治疗稽留流产目前尚无报道。口服米非司酮，米索前列醇治疗稽留流产与药物终止妊娠有相似的临床效果，但阴道出血量多，时间长，流产不完全率高，清宫率则多于要求终止妊娠者，但是配伍琪宁后，完全流产率升高，出血量减少，与药物流产配伍安宫黄体酮，效果相似。我院自2009年2月-2012年2月在我院孕10～16周稽留流产应用药物流产药物配伍琪宁86例的临床实践观察，以期对临床资料进行回顾性分析、评价，为完善临床处理稽留流产的方法提供参考资料。
1 资料与方法
1.1一般资料：2009年2月-2012年2月在我院门诊因孕10～16周稽留流产136例，自愿接受米非司酮配伍米索前列醇（简称米索）治疗，其中68例于第3日服米索后服琪宁100mg为观察组；另外68例未服琪宁，为对照组。以上经B超检查均提示胚胎停止发育，两组年龄、体重、孕同等一般情况，差异无统计学意义。两组均无内、外科合并症，血、尿常规、出凝血时间、肝、肾功能、心电图均正常，无口服米非司酮、米索禁忌症。
1.2用药方法：签署知情同意书后，两组均口服米非司酮50mg ，间隔12小时一次，总剂量250mg，服药前、后2小时禁食，第3日清晨服完米非司酮2小时后来院空腹口服米索0.6mg，3小时后无宫缩者加服米索 0.4mg，12小时后服琪宁100mg，留院观察宫缩、妊娠物排出及阴道流血情况，待胚胎组织排出前后视流血情况（≥350ml）及时行清宫术。留院观察24小时，以后每日口服琪宁100mg，一日1次，连服5天，同时口服新生化颗粒12g一日3次，连服10天，嘱流血增多及时就诊，必要时行清宫术。
1.3疗效判定：①完全流产：胚胎及附属物完全排出，阴道流血停止，B超证实宫腔内无残留组织。②不全流产：部分妊娠产物流出，B超检查宫内见残留组织或清宫术中见机化组织。③失败：用米索24小时内无规律宫缩，未见胚胎组织排出。
1.4统计学方法：数据采用百分率表示和采用t检验和x检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
米非司酮配伍米索治疗稽留流产2小时内阴道流血量及胚胎排出时间两组无明显差异。观察组中11例因胎盘组织残留，阴道出血量多>350ml，于24小时内行清宫术，12例分别于口服米索后3天、5天因组织残留，阴道突然出血量增多，行清宫术，8例因阴道少量持续流血，15天B超证实，宫内少许残留后行清宫术，2例失败，于3天后行清宫术。对照组中10例因胎盘组织残留，出血量多>350ml，于24小时内行清宫术，13例分别于口服米索后3天、5天因阴道出血量增多，组织残留，行清宫术。16例因阴道持续少量流血，15天B超证实宫内少量残留，行清宫术，2例失败，于3天后行清宫术，两组比较有明显差异（P<0.05），见表1。尤其是服后5～15天，即配伍琪宁后，有效提高完全流产率。
3 讨论
稽留流产作为一种特殊类型的流产，因胚胎死亡，组织机化与子宫壁紧密粘连，刮宫难度较大，以往通常采用口服乙烯雌酚5mg ，3次/日，连用5日，使内膜增厚，增加子宫对催产索的敏感性，但仍存在钳刮困难，宫口紧，出血多，再次清宫机会多。清宫术毕竟是手工机械盲视操作和患者的个体差异，术中易损伤子宫内膜，甚至子宫穿孔，若一次不能刮净，还需多次清宫，大大增加了感染的几率和宫腔粘连，继发不孕等严重并发症，给患者造成极大的心理和生理伤害。同时因稽留时间过久，坏死绒毛或胎盘组织释放凝血活酶入血，发生凝血功能障碍，造成严重出血。这些问题长期困扰着广大临床医师。近年来把药流药物的方法用于治疗稽留流产，效果肯定，显著优于传统的处理方法。米非司酮具有减弱孕激素的安宫作用，提高子宫肌对催产素的敏感性和软化宫颈的作用。配伍米索前列醇加强宫缩，再次软化宫颈，有利于组织排出，清宫术中减少出血，简化操作，减少人流综合症的发生，减轻患者痛苦，也避免了大量乙烯雌酚引起的不适，但不足是可能引起子宫收缩欠佳，完全流产率低37.7%，不完全流产率高达58.9%，失败率3.3%，出血量增多。[2]故需进一步探寻，调整和完善临床用药方案。我院采用药流药物配伍琪宁治疗稽留流产，经临床观察，可提高完全流产率51.47%，不完全流产率45.58%，失败率4.4%和减少出血量（平均106ml）。
米非司酮是一种孕酮受体竞争拮抗剂，对子宫内膜孕激素受体的亲和力比孕酮高5倍，因而能和孕酮竞争而与蜕膜的孕激素受体结合，阻断孕酮活性，使蜕膜水肿，变性，坏死，释放内源性前列腺素（PG）引起宫缩。[3]米索前列醇是一种合成的前列腺素E1类似物，可诱发子宫平滑肌收缩，同时使子宫肌层间隙连接的数目增多和大小改变，使宫缩加强，胚胎排出。[4]另外，米非酮和米索前列醇均能使宫颈结缔组织中胶原纤维降解而发生溶解，促使宫颈软化成熟并扩张[5]。
研究表明，米非司酮与米索前列醇配伍具有协同作用，主要通过蜕膜细胞退化，凋亡、出血、剥脱、激活子宫肌，产生节律性收缩和扩张软化宫颈而达到终止正常妊娠的目的。但根据我们对治疗稽留流产的用药观察，米非司酮不一定起到与终止正常妊娠的相同作用。因为稽留流产患者体内孕酮水平较正常孕妇偏低。子宫对前列腺素的敏感性已增高，子宫肌细胞内含有丰富的PG受体，对PG敏感性增加。[6]故较正常妊娠的完全流产率低，出血量多。
琪宁（即黄体酮胶丸）属孕激素，于口服米索12小时后服琪宁100mg，可有效减少出血量，之后每日口服琪宁100mg，连服5天，大剂量孕激素作用后突然停药，导致子宫内膜撤退性出血，子宫内膜功能层完全剥脱，剥脱过程中将宫腔内残留的机化组织一并带出起到了药物性刮宫的作用。提高了完全流产率，避免了清宫术对子宫内膜的损伤，减少了并发症的发生，减轻了患者的痛苦，尤其是未产的年轻女性，但由于我院观察例数较少，完全流产率虽然较高，但仍不是很理想，仍需进一步探寻完善更好的临床用药方案。
参考文献
[1]中国妇产科专家经验文集②，药物流产的展望，汪永顺
[2]谢美 王玉霞 米非司酮配伍米索前列醇治疗稽留流产和终止10～16周妊娠的效果比较实用妇产科杂志2012.28（8）：693～695.
[3]Ngoc NT，Raghavan S，et al.Comparing two early medical abortion regimens：mifepristone+misoprostol vs.misoprostol alone
[J].Contraception，2011，83（5）；410～417.
[4]Holt R，Timmons BC，Akgul Y，et al.The molecular mechanisms of cervical Ripening differ between tem and preterm birth [J].Endocrinology，
2011，152（3）：36～46.
[5]翁梨驹.米非司酮配伍前列腺素终止早孕的子宫颈组织学变化[J].中华妇产科杂志，1995，30（9）：524.
[6]Dickinson JE，Doherty DA.Factors influencing the duration of pregnancy termination with vaginal misoprostol for fetal abnormality
[J].prenat Diagn，2009，29（5）：520～524.
【关键词】稽留流产、米非司酮、米索前列醇、琪宁
近年来，米非司酮配伍米索前列醇抗早孕效果确认，试用于中期引产也证明有效[1]。目前，临床已有治疗稽留流产的报道，药物流产配伍安宫黄体酮终止早孕亦有报道，效果尚可。但是药流药物配伍琪宁治疗稽留流产目前尚无报道。口服米非司酮，米索前列醇治疗稽留流产与药物终止妊娠有相似的临床效果，但阴道出血量多，时间长，流产不完全率高，清宫率则多于要求终止妊娠者，但是配伍琪宁后，完全流产率升高，出血量减少，与药物流产配伍安宫黄体酮，效果相似。我院自2009年2月-2012年2月在我院孕10～16周稽留流产应用药物流产药物配伍琪宁86例的临床实践观察，以期对临床资料进行回顾性分析、评价，为完善临床处理稽留流产的方法提供参考资料。
1 资料与方法
1.1一般资料：2009年2月-2012年2月在我院门诊因孕10～16周稽留流产136例，自愿接受米非司酮配伍米索前列醇（简称米索）治疗，其中68例于第3日服米索后服琪宁100mg为观察组；另外68例未服琪宁，为对照组。以上经B超检查均提示胚胎停止发育，两组年龄、体重、孕同等一般情况，差异无统计学意义。两组均无内、外科合并症，血、尿常规、出凝血时间、肝、肾功能、心电图均正常，无口服米非司酮、米索禁忌症。
1.2用药方法：签署知情同意书后，两组均口服米非司酮50mg ，间隔12小时一次，总剂量250mg，服药前、后2小时禁食，第3日清晨服完米非司酮2小时后来院空腹口服米索0.6mg，3小时后无宫缩者加服米索 0.4mg，12小时后服琪宁100mg，留院观察宫缩、妊娠物排出及阴道流血情况，待胚胎组织排出前后视流血情况（≥350ml）及时行清宫术。留院观察24小时，以后每日口服琪宁100mg，一日1次，连服5天，同时口服新生化颗粒12g一日3次，连服10天，嘱流血增多及时就诊，必要时行清宫术。
1.3疗效判定：①完全流产：胚胎及附属物完全排出，阴道流血停止，B超证实宫腔内无残留组织。②不全流产：部分妊娠产物流出，B超检查宫内见残留组织或清宫术中见机化组织。③失败：用米索24小时内无规律宫缩，未见胚胎组织排出。
1.4统计学方法：数据采用百分率表示和采用t检验和x检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
米非司酮配伍米索治疗稽留流产2小时内阴道流血量及胚胎排出时间两组无明显差异。观察组中11例因胎盘组织残留，阴道出血量多>350ml，于24小时内行清宫术，12例分别于口服米索后3天、5天因组织残留，阴道突然出血量增多，行清宫术，8例因阴道少量持续流血，15天B超证实，宫内少许残留后行清宫术，2例失败，于3天后行清宫术。对照组中10例因胎盘组织残留，出血量多>350ml，于24小时内行清宫术，13例分别于口服米索后3天、5天因阴道出血量增多，组织残留，行清宫术。16例因阴道持续少量流血，15天B超证实宫内少量残留，行清宫术，2例失败，于3天后行清宫术，两组比较有明显差异（P<0.05），见表1。尤其是服后5～15天，即配伍琪宁后，有效提高完全流产率。
3 讨论
稽留流产作为一种特殊类型的流产，因胚胎死亡，组织机化与子宫壁紧密粘连，刮宫难度较大，以往通常采用口服乙烯雌酚5mg ，3次/日，连用5日，使内膜增厚，增加子宫对催产索的敏感性，但仍存在钳刮困难，宫口紧，出血多，再次清宫机会多。清宫术毕竟是手工机械盲视操作和患者的个体差异，术中易损伤子宫内膜，甚至子宫穿孔，若一次不能刮净，还需多次清宫，大大增加了感染的几率和宫腔粘连，继发不孕等严重并发症，给患者造成极大的心理和生理伤害。同时因稽留时间过久，坏死绒毛或胎盘组织释放凝血活酶入血，发生凝血功能障碍，造成严重出血。这些问题长期困扰着广大临床医师。近年来把药流药物的方法用于治疗稽留流产，效果肯定，显著优于传统的处理方法。米非司酮具有减弱孕激素的安宫作用，提高子宫肌对催产素的敏感性和软化宫颈的作用。配伍米索前列醇加强宫缩，再次软化宫颈，有利于组织排出，清宫术中减少出血，简化操作，减少人流综合症的发生，减轻患者痛苦，也避免了大量乙烯雌酚引起的不适，但不足是可能引起子宫收缩欠佳，完全流产率低37.7%，不完全流产率高达58.9%，失败率3.3%，出血量增多。[2]故需进一步探寻，调整和完善临床用药方案。我院采用药流药物配伍琪宁治疗稽留流产，经临床观察，可提高完全流产率51.47%，不完全流产率45.58%，失败率4.4%和减少出血量（平均106ml）。
米非司酮是一种孕酮受体竞争拮抗剂，对子宫内膜孕激素受体的亲和力比孕酮高5倍，因而能和孕酮竞争而与蜕膜的孕激素受体结合，阻断孕酮活性，使蜕膜水肿，变性，坏死，释放内源性前列腺素（PG）引起宫缩。[3]米索前列醇是一种合成的前列腺素E1类似物，可诱发子宫平滑肌收缩，同时使子宫肌层间隙连接的数目增多和大小改变，使宫缩加强，胚胎排出。[4]另外，米非酮和米索前列醇均能使宫颈结缔组织中胶原纤维降解而发生溶解，促使宫颈软化成熟并扩张[5]。
研究表明，米非司酮与米索前列醇配伍具有协同作用，主要通过蜕膜细胞退化，凋亡、出血、剥脱、激活子宫肌，产生节律性收缩和扩张软化宫颈而达到终止正常妊娠的目的。但根据我们对治疗稽留流产的用药观察，米非司酮不一定起到与终止正常妊娠的相同作用。因为稽留流产患者体内孕酮水平较正常孕妇偏低。子宫对前列腺素的敏感性已增高，子宫肌细胞内含有丰富的PG受体，对PG敏感性增加。[6]故较正常妊娠的完全流产率低，出血量多。
琪宁（即黄体酮胶丸）属孕激素，于口服米索12小时后服琪宁100mg，可有效减少出血量，之后每日口服琪宁100mg，连服5天，大剂量孕激素作用后突然停药，导致子宫内膜撤退性出血，子宫内膜功能层完全剥脱，剥脱过程中将宫腔内残留的机化组织一并带出起到了药物性刮宫的作用。提高了完全流产率，避免了清宫术对子宫内膜的损伤，减少了并发症的发生，减轻了患者的痛苦，尤其是未产的年轻女性，但由于我院观察例数较少，完全流产率虽然较高，但仍不是很理想，仍需进一步探寻完善更好的临床用药方案。
参考文献
[1]中国妇产科专家经验文集②，药物流产的展望，汪永顺
[2]谢美 王玉霞 米非司酮配伍米索前列醇治疗稽留流产和终止10～16周妊娠的效果比较实用妇产科杂志2012.28（8）：693～695.
[3]Ngoc NT，Raghavan S，et al.Comparing two early medical abortion regimens：mifepristone+misoprostol vs.misoprostol alone
[J].Contraception，2011，83（5）；410～417.
[4]Holt R，Timmons BC，Akgul Y，et al.The molecular mechanisms of cervical Ripening differ between tem and preterm birth [J].Endocrinology，
2011，152（3）：36～46.
[5]翁梨驹.米非司酮配伍前列腺素终止早孕的子宫颈组织学变化[J].中华妇产科杂志，1995，30（9）：524.
[6]Dickinson JE，Doherty DA.Factors influencing the duration of pregnancy termination with vaginal misoprostol for fetal abnormality
[J].prenat Diagn，2009，29（5）：520～524.