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【摘要】 目的：探討阿侖膦酸钠与阿法骨化醇联合应用对老年2型糖尿病骨质疏松患者骨密度、骨代谢及疗效情况。方法：随机选取本院96例老年2型糖尿病合并骨质疏松患者进行研究，按照随机数字表法分为对照组与试验组，均为48例，对照组患者常规补钙治疗（碳酸钙D3），试验组在补钙治疗基础上加用阿仑膦酸钠（10 mg/次，1次/d，口服6个月）联合阿法骨化醇（0.5 μg/次，1次/d，口服6个月）治疗。两组患者均连续治疗6个月，分别于治疗前及治疗后6个月测定L2、L3、L4及股骨颈骨密度变化，血清BALP、TRAP-5b水平变化，采用VAS评分系统对自发性痛、屈伸痛、翻身痛及负重痛进行评估，统计治疗总有效率，并行安全性分析。结果：两组治疗前L2、L3、L4及股骨颈骨密度，血清BALP、TRAP-5b水平，自发性痛、屈伸痛、翻身痛及负重痛的VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后，两组L2、L3、L4及股骨颈骨密度均明显提高，且试验组各部位骨密度均明显高于对照组（P<0.05）。治疗后6个月，两组BALP、TRAP-5b水平均降低（P<0.05），且试验组各指标均低于对照组（P<0.05）。治疗后两组各项VAS评分均呈下降趋势（P<0.05），且试验组疼痛程度评分低于对照组（P<0.05）。试验组总有效率为97.92%，对照组为83.33%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者不良反应少，血糖稳定。结论：阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇对老年2型糖尿病骨质疏松患者疗效确切，血糖稳定，可改善骨密度及骨代谢，安全性高。
【关键词】 阿仑膦酸钠； 阿法骨化醇； 老年骨质疏松； 骨密度； 骨代谢
【Abstract】 Objective：To analyze the therapeutic effect and bone metabolism in elderly patients with type 2 diabetes mellitus with osteoporosis treated with Alendronate combined with Alfacalcidol.Method：Ninety-six patients with type 2 diabetes mellitus with osteoporosis in our hospital were randomly selected and divided into the control group and the experimental group according to the random number table method principle，each had 48 cases.The control group was treated with conventional calcium treatment（Calcium Carbonate D3），on the basis of Calcium treatment the experimental group was treated with Alendronate（10 mg/times，1 time/d，orally for 6 months） combined with Alfacalcidol（0.5 μg/time，1 time/d，orally for 6 months ） treatment.Respectively before treatment and after 6 months，L2，L3，L4 and femoral neck BMD changes，serum levels of BALP and TRAP-5b levels were determined，spontaneous pain，flexion and extension pain，turn over weight and pain pain had been adopted by VAS scoring system to assess，and analyzed the total effective rate of treatment.Result：L2，L3，L4 and femoral neck bone density，serum BALP，TRAP-5b levels，spontaneous pain，flexion and extension pain，turning over pain and weight bearing pain VAS scores of two groups were no significant differences before treatment（P>0.05）.L2，L3，L4 and femoral neck bone density after 6 months of treatment were improved than those of before treatment，and the experimental group were higher than those of the control group （P<0.05）.BALP，TRAP-5b levels of patients were reduced after treatment （P<0.05），and the test group was lower（P<0.05）.After treatment，the VAS scores of two groups were decreased（P<0.05），and the pain scores of the experimental group were lower than those of the control group （P<0.05）.The treatment efficiency of the experimental group was 97.92%， the control group was 83.33%，the former was higher（P<0.05）.Two groups of patients had less adverse reactions，stable blood glucose.Conclusion：Effect and bone metabolism in elderly patients with type 2 diabetes mellitus with osteoporosis treated with Alendronate combined with Alfacalcidol is exactly and the blood glucose stability，bone mineral density and bone metabolism are significantly improved，and the safety of the treatment is high. 【Key words】 Alendronate； Alfacalcidol； Senile osteoporosis； Bone mineral density； Bone metabolism
First-author’s address：The First People’s Hospital of Zhumadian City，Zhumadian 463000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.009
骨质疏松（osteoporosis，OP）作为我国中老年患者高发病种之一，尤其是患者合并有糖尿病、肾病等疾病时其发病率更高[1]。大量临床研究证明，骨源性碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate resist ant acid phosphatase sisoform，TRAP-5b）等骨代谢指标在OP的发生与后期病情加重、发展的过程中有重要检测价值[2-3]。2型糖尿病骨质疏松患者在补钙、促进钙吸收的过程中需观察血糖变化，加强对血糖的控制，以提高治疗效果[4]。本研究采用阿仑膦酸钠与阿法骨化醇联合应用对2型糖尿病骨质疏松的治疗效果，并分析BALP、TRAP-5b等指标变化，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年3月-2015年9月本院收治的2型糖尿病合并骨质疏松患者96例作为研究对象，其中男43例，女53例，年龄65～78岁，平均（69.5±6.3）岁。本研究经患者知情同意，签署同意书并经本院伦理委员会批准。所有患者均满足以下纳入标准：（1）所有患者均行骨密度检测、血糖测定等相关检查，并伴有腰背痛、翻身痛、屈伸痛、负重痛等临床症状，符合WHO关于2型糖尿病及OP的诊断标准[5-6]（骨密度T值低于-2.5）；（2）均无甲状腺功能异常、肾功能异常等其他可能引起骨密度异常的疾病；（3）均无糖皮质激素、雌激素等影响骨密度药物服用史；（4）无其他系统严重疾病影响本研究进行。两组患者性别、年龄、病程、BMI、HbA1c及FPG比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 方法 兩组患者控制血糖药物在治疗期间均无特殊调整。对照组患者给予常规补钙治疗。碳酸钙D3片补钙，药品由惠氏制药有限公司提供，规格：600 mg×60片/瓶，生产批号：20100815，用法用量：口服。1片/次，1～2次/d，连续服用6个月。试验组采用常规补钙+阿仑膦酸钠+阿法骨化醇治疗，阿仑膦酸钠片由扬子江药业集团上海海尼藥业有限公司提供，规格10 mg×7片/盒，生产批号：20110811，用法用量：早餐前温水送服，10 mg/次，1次/d，连续服用6个月；阿法骨化醇软胶囊由南通华山药业有限公司提供，规格：0.25 μg×10粒×2板/盒，生产批号：20110918，用法用量：0.5 μg/次，1次/d，连续服用6个月。
1.3 观察指标与疗效评定标准 在治疗前、治疗后6个月进行相关指标检测。抽取清晨空腹肘静脉血3～6 mL，常温静置30 min，离心10 min（3000 r/min），取血清，血清BALP、TRAP-5b水平检测采用ELISA法，试剂盒均由上海岚派生物科技有限公司提供，操作按说明流程进行。分别于治疗前及治疗后6个月采用双能X线骨密度仪 EXA3000（北京格瑞朗博科技发展有限公司）测定L2、L3、L4及股骨颈骨密度，并采用VAS评分系统对患者腰背痛、翻身痛、屈伸痛、负重痛等症状进行评分，总分10分，分数越高疼痛越明显。观察治疗过程中血糖变化情况及食欲下降、腹部不适等不良反应。治疗后6个月对本次治疗效果进行评价。
根据患者骨密度及临床症状制定疗效评定标准，显效：治疗后患者的骨密度上升>2%，且疼痛症状明显缓解；有效：骨密度上升幅度在0～2%，疼痛较前有缓解；无效：治疗后骨密度无改善，或疼痛症状无缓解[7-8]。总有效=显效+有效。
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后两组患者不同部位骨密度分析结果 治疗前，两组L2、L3、L4及股骨颈骨密度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后6个月，两组L2、L3、L4及股骨颈骨密度较治疗前均有提高，且试验组各部位骨密度均高于对照组（P<0.05），见表2。
2.2 治疗前后两组骨代谢相关指标变化分析结果 治疗前，两组血清BALP、TRAP-5b水平比较，差异均无统计学意义（P<0.05）。治疗后6个月，两组BALP、TRAP-5b水平均明显降低，且试验组各指标均明显低于对照组（P<0.05）。见表3。
2.3 治疗前后两组各活动疼痛VAS评分变化分析结果 治疗前，两组自发性痛、屈伸痛、翻身痛以及负重痛VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。连续治疗6个月后，两组VAS评分均降低，且试验组更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.4 治疗后两组整体疗效评价 试验组总有效率为97.92%，对照组为83.33%，前者明显高于后者，差异有统计学意义（ 字2=6.0077，P<0.05），见表5。
2.5 两组安全性分析 治疗中仅有少量不良反应发生，其中，试验组食欲下降2例，对照组食欲下降2例，腹部不适1例，无血糖异常，给予对症处理后上述症状均改善，不影响治疗，两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
骨质疏松（OP）发病率较高，近年统计呈现出上升趋势，尤其是老龄化使其发病率陡增[9]。OP患者的主要临床表现包括骨、关节等结构骨密度降低，并出现腰背部疼痛等症状，严重者可能引发骨折、体态改变等并发症。OP的发病机制较复杂，在既往研究中发现，体内钙质大量流失与维生素D的缺乏是导致OP得直接原因，而引起机体中这一变化得因素较多，主要分为钙的摄入及利用不足与骨矿物资流失两大方面[10-11]。2型糖尿病患者长期维持较高的血糖水平，导致成骨细胞功能降低，对骨质疏松病情的发展有着推动作用[12-13]。寻找合理的用药方案对2型糖尿病合并骨质疏松进行治疗，探讨其疗效情况具有重要价值。 临床采用单纯补充碳酸钙D3等补钙治疗效果并不理想，尤其是在伴有糖尿病等影响成骨细胞功能的前提下，单纯给予补钙治疗效果欠佳，不利于提高骨密度。阿仑膦酸钠作为常用的OP治疗药物，进入机体后可广泛分布在破骨细胞和成骨细胞表面，尤其是前者比例近后者的10倍，可强烈抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收[14-15]。阿法骨化醇可对人体内维生素D3的代谢产生强烈的活化作用，从而刺激骨矿化。在本研究中，采用阿仑膦酸钠与阿法骨化醇联合治疗骨质疏松患者的L2、L3、L4及股骨颈骨密度较治疗前比较均有提高，同时在与单纯补钙治疗对照中则发现，联合用药骨密度明显更高。阿仑膦酸钠具有较强的抑制骨吸收、提高骨质矿化得双向调节作用，而阿法骨化醇能促进肠道对钙的吸收，并抑制甲状旁腺激素分泌，促进骨基质与骨胶原的形成，对提高患者骨量、改善骨质结构，调节钙代谢等方面均有良好效果[16-17]。在分析患者骨代谢情况中发现，联合治疗后试验组患者BALP与TRAP-5b水平分别为（1.79±0.29）U/L、（7.8±3.8）U/L，明显低于对照组的（2.32±0.38）U/L、（9.6±4.1）U/L，前者在抑制骨吸收，促进骨质矿化中效果更佳。此结果充分证明联合用药效果优于单纯用药，与相关研究中阿法骨化醇、阿仑膦酸钠可改善骨代谢，避免骨质进一步流失的结论相符[18-20]。
阿法骨化醇与阿仑膦酸钠联合应用，试验组患者自发性痛、屈伸痛、翻身痛及负重痛的VAS评分均明显降低，且明显低于单纯碳酸钙D3治疗。对患者整体疗效对比可见，联合用药患者的治疗总有效率为97.92%，单纯碳酸钙D3治疗的总有效率仅为83.33%，前者明显高于后者（P<0.05）。此外，不同治疗方案治疗过程中患者均未出现血糖波动异常，偶有少数患者出现腹部不适及食欲下降，但均不影响整体治疗，安全性高。
综上，阿仑膦酸钠与阿法骨化醇联合应用可提高老年2型糖尿病骨质疏松整体疗效，血糖稳定。两者联合治疗可抑制骨吸收，促进钙吸收及骨质矿化，提高患者骨密度，调节骨代谢。治疗不良反应少，安全性高，效果显著。
参考文献
[1]张智海，刘忠厚，李娜，等.中国人骨质疏松症诊断标准专家共识（第三稿，2014版）[J].中国骨质疏松杂志，2014，20（9）：1007-1010.
[2]石倩，杨雨佳，高丽，等.骨密度异常人群骨质疏松知识与自我效能的调查分析[J].中华护理杂志，2013，48（4）：331-334.
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【关键词】 阿仑膦酸钠； 阿法骨化醇； 老年骨质疏松； 骨密度； 骨代谢
【Abstract】 Objective：To analyze the therapeutic effect and bone metabolism in elderly patients with type 2 diabetes mellitus with osteoporosis treated with Alendronate combined with Alfacalcidol.Method：Ninety-six patients with type 2 diabetes mellitus with osteoporosis in our hospital were randomly selected and divided into the control group and the experimental group according to the random number table method principle，each had 48 cases.The control group was treated with conventional calcium treatment（Calcium Carbonate D3），on the basis of Calcium treatment the experimental group was treated with Alendronate（10 mg/times，1 time/d，orally for 6 months） combined with Alfacalcidol（0.5 μg/time，1 time/d，orally for 6 months ） treatment.Respectively before treatment and after 6 months，L2，L3，L4 and femoral neck BMD changes，serum levels of BALP and TRAP-5b levels were determined，spontaneous pain，flexion and extension pain，turn over weight and pain pain had been adopted by VAS scoring system to assess，and analyzed the total effective rate of treatment.Result：L2，L3，L4 and femoral neck bone density，serum BALP，TRAP-5b levels，spontaneous pain，flexion and extension pain，turning over pain and weight bearing pain VAS scores of two groups were no significant differences before treatment（P>0.05）.L2，L3，L4 and femoral neck bone density after 6 months of treatment were improved than those of before treatment，and the experimental group were higher than those of the control group （P<0.05）.BALP，TRAP-5b levels of patients were reduced after treatment （P<0.05），and the test group was lower（P<0.05）.After treatment，the VAS scores of two groups were decreased（P<0.05），and the pain scores of the experimental group were lower than those of the control group （P<0.05）.The treatment efficiency of the experimental group was 97.92%， the control group was 83.33%，the former was higher（P<0.05）.Two groups of patients had less adverse reactions，stable blood glucose.Conclusion：Effect and bone metabolism in elderly patients with type 2 diabetes mellitus with osteoporosis treated with Alendronate combined with Alfacalcidol is exactly and the blood glucose stability，bone mineral density and bone metabolism are significantly improved，and the safety of the treatment is high. 【Key words】 Alendronate； Alfacalcidol； Senile osteoporosis； Bone mineral density； Bone metabolism
First-author’s address：The First People’s Hospital of Zhumadian City，Zhumadian 463000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.009
骨质疏松（osteoporosis，OP）作为我国中老年患者高发病种之一，尤其是患者合并有糖尿病、肾病等疾病时其发病率更高[1]。大量临床研究证明，骨源性碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate resist ant acid phosphatase sisoform，TRAP-5b）等骨代谢指标在OP的发生与后期病情加重、发展的过程中有重要检测价值[2-3]。2型糖尿病骨质疏松患者在补钙、促进钙吸收的过程中需观察血糖变化，加强对血糖的控制，以提高治疗效果[4]。本研究采用阿仑膦酸钠与阿法骨化醇联合应用对2型糖尿病骨质疏松的治疗效果，并分析BALP、TRAP-5b等指标变化，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年3月-2015年9月本院收治的2型糖尿病合并骨质疏松患者96例作为研究对象，其中男43例，女53例，年龄65～78岁，平均（69.5±6.3）岁。本研究经患者知情同意，签署同意书并经本院伦理委员会批准。所有患者均满足以下纳入标准：（1）所有患者均行骨密度检测、血糖测定等相关检查，并伴有腰背痛、翻身痛、屈伸痛、负重痛等临床症状，符合WHO关于2型糖尿病及OP的诊断标准[5-6]（骨密度T值低于-2.5）；（2）均无甲状腺功能异常、肾功能异常等其他可能引起骨密度异常的疾病；（3）均无糖皮质激素、雌激素等影响骨密度药物服用史；（4）无其他系统严重疾病影响本研究进行。两组患者性别、年龄、病程、BMI、HbA1c及FPG比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 方法 兩组患者控制血糖药物在治疗期间均无特殊调整。对照组患者给予常规补钙治疗。碳酸钙D3片补钙，药品由惠氏制药有限公司提供，规格：600 mg×60片/瓶，生产批号：20100815，用法用量：口服。1片/次，1～2次/d，连续服用6个月。试验组采用常规补钙+阿仑膦酸钠+阿法骨化醇治疗，阿仑膦酸钠片由扬子江药业集团上海海尼藥业有限公司提供，规格10 mg×7片/盒，生产批号：20110811，用法用量：早餐前温水送服，10 mg/次，1次/d，连续服用6个月；阿法骨化醇软胶囊由南通华山药业有限公司提供，规格：0.25 μg×10粒×2板/盒，生产批号：20110918，用法用量：0.5 μg/次，1次/d，连续服用6个月。
1.3 观察指标与疗效评定标准 在治疗前、治疗后6个月进行相关指标检测。抽取清晨空腹肘静脉血3～6 mL，常温静置30 min，离心10 min（3000 r/min），取血清，血清BALP、TRAP-5b水平检测采用ELISA法，试剂盒均由上海岚派生物科技有限公司提供，操作按说明流程进行。分别于治疗前及治疗后6个月采用双能X线骨密度仪 EXA3000（北京格瑞朗博科技发展有限公司）测定L2、L3、L4及股骨颈骨密度，并采用VAS评分系统对患者腰背痛、翻身痛、屈伸痛、负重痛等症状进行评分，总分10分，分数越高疼痛越明显。观察治疗过程中血糖变化情况及食欲下降、腹部不适等不良反应。治疗后6个月对本次治疗效果进行评价。
根据患者骨密度及临床症状制定疗效评定标准，显效：治疗后患者的骨密度上升>2%，且疼痛症状明显缓解；有效：骨密度上升幅度在0～2%，疼痛较前有缓解；无效：治疗后骨密度无改善，或疼痛症状无缓解[7-8]。总有效=显效+有效。
1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后两组患者不同部位骨密度分析结果 治疗前，两组L2、L3、L4及股骨颈骨密度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后6个月，两组L2、L3、L4及股骨颈骨密度较治疗前均有提高，且试验组各部位骨密度均高于对照组（P<0.05），见表2。
2.2 治疗前后两组骨代谢相关指标变化分析结果 治疗前，两组血清BALP、TRAP-5b水平比较，差异均无统计学意义（P<0.05）。治疗后6个月，两组BALP、TRAP-5b水平均明显降低，且试验组各指标均明显低于对照组（P<0.05）。见表3。
2.3 治疗前后两组各活动疼痛VAS评分变化分析结果 治疗前，两组自发性痛、屈伸痛、翻身痛以及负重痛VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。连续治疗6个月后，两组VAS评分均降低，且试验组更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.4 治疗后两组整体疗效评价 试验组总有效率为97.92%，对照组为83.33%，前者明显高于后者，差异有统计学意义（ 字2=6.0077，P<0.05），见表5。
2.5 两组安全性分析 治疗中仅有少量不良反应发生，其中，试验组食欲下降2例，对照组食欲下降2例，腹部不适1例，无血糖异常，给予对症处理后上述症状均改善，不影响治疗，两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
骨质疏松（OP）发病率较高，近年统计呈现出上升趋势，尤其是老龄化使其发病率陡增[9]。OP患者的主要临床表现包括骨、关节等结构骨密度降低，并出现腰背部疼痛等症状，严重者可能引发骨折、体态改变等并发症。OP的发病机制较复杂，在既往研究中发现，体内钙质大量流失与维生素D的缺乏是导致OP得直接原因，而引起机体中这一变化得因素较多，主要分为钙的摄入及利用不足与骨矿物资流失两大方面[10-11]。2型糖尿病患者长期维持较高的血糖水平，导致成骨细胞功能降低，对骨质疏松病情的发展有着推动作用[12-13]。寻找合理的用药方案对2型糖尿病合并骨质疏松进行治疗，探讨其疗效情况具有重要价值。 临床采用单纯补充碳酸钙D3等补钙治疗效果并不理想，尤其是在伴有糖尿病等影响成骨细胞功能的前提下，单纯给予补钙治疗效果欠佳，不利于提高骨密度。阿仑膦酸钠作为常用的OP治疗药物，进入机体后可广泛分布在破骨细胞和成骨细胞表面，尤其是前者比例近后者的10倍，可强烈抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收[14-15]。阿法骨化醇可对人体内维生素D3的代谢产生强烈的活化作用，从而刺激骨矿化。在本研究中，采用阿仑膦酸钠与阿法骨化醇联合治疗骨质疏松患者的L2、L3、L4及股骨颈骨密度较治疗前比较均有提高，同时在与单纯补钙治疗对照中则发现，联合用药骨密度明显更高。阿仑膦酸钠具有较强的抑制骨吸收、提高骨质矿化得双向调节作用，而阿法骨化醇能促进肠道对钙的吸收，并抑制甲状旁腺激素分泌，促进骨基质与骨胶原的形成，对提高患者骨量、改善骨质结构，调节钙代谢等方面均有良好效果[16-17]。在分析患者骨代谢情况中发现，联合治疗后试验组患者BALP与TRAP-5b水平分别为（1.79±0.29）U/L、（7.8±3.8）U/L，明显低于对照组的（2.32±0.38）U/L、（9.6±4.1）U/L，前者在抑制骨吸收，促进骨质矿化中效果更佳。此结果充分证明联合用药效果优于单纯用药，与相关研究中阿法骨化醇、阿仑膦酸钠可改善骨代谢，避免骨质进一步流失的结论相符[18-20]。
阿法骨化醇与阿仑膦酸钠联合应用，试验组患者自发性痛、屈伸痛、翻身痛及负重痛的VAS评分均明显降低，且明显低于单纯碳酸钙D3治疗。对患者整体疗效对比可见，联合用药患者的治疗总有效率为97.92%，单纯碳酸钙D3治疗的总有效率仅为83.33%，前者明显高于后者（P<0.05）。此外，不同治疗方案治疗过程中患者均未出现血糖波动异常，偶有少数患者出现腹部不适及食欲下降，但均不影响整体治疗，安全性高。
综上，阿仑膦酸钠与阿法骨化醇联合应用可提高老年2型糖尿病骨质疏松整体疗效，血糖稳定。两者联合治疗可抑制骨吸收，促进钙吸收及骨质矿化，提高患者骨密度，调节骨代谢。治疗不良反应少，安全性高，效果显著。
参考文献
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