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【摘要】 目的：探讨老年糖尿病并骨质疏松血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、骨钙素（BGP）的水平变化与胰岛素抵抗及骨密度（BMD）的关系。方法：选取2012年10月-2013年5月在本院老年病科住院治疗的108例糖尿病患者，年龄≥60岁，根据骨密度测定结果及骨质疏松症诊断标准分为观察组62例和对照组46例，比较两组间的空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、IGF-1、BGP及BMD水平，分析血清IGF-1、BGP水平与各项指标的相关性。结果：观察组的FBG、FINS、HOMR-IR、LDL-C水平均明显高于对照组，而HDL-C、BGP及BMD水平均明显低于对照组（P<0.01或P<0.05）；两组患者血清游离IGF-1、BGP水平与年龄、FBG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平呈负相关，IGF-1与BGP及BMD水平呈正相关（P<0.01或P<0.05）。結论：低血清IGF-I水平、低血清BGP水平及胰岛素抵抗是糖尿病并骨质疏松症发生发展的危险因素。
【关键词】 糖尿病； 骨质疏松； 胰岛素样生长因子-1； 骨钙素； 胰岛素抵抗
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下，骨微结构破坏为特征的全身性骨病。近年研究认为，高血糖、细胞因子等也是导致骨密度变化的重要因素[1]，OP常常与肥胖、高血脂、糖尿病等疾病并存，而胰岛素样生长因子-1（IGF-I）水平的异常也被认为是内分泌紊乱、肾病、骨病、肿瘤等疾病的病因或危险因素之一[2]，但IGF-1、骨钙素（BGP）与胰岛功能及胰岛素敏感性相关性的研究国内外报道较少，本研究对老年糖尿病患者的骨密度及胰岛素抵抗情况进行研究，旨在探讨血IGF-1、BGP的水平变化与胰岛素抵抗及骨密度（BMD）的关系，为此类患者早期预防、诊断及治疗提供新的方向，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年10月-2013年5月在郑州人民医院老年病科住院治疗的108例糖尿病患者，其中男56例，女52例，平均年龄（64.12±12.02）岁，平均病程（6.22±5.38）年。根据骨密度测定结果及1998年WHO推荐的骨质疏松症诊断标准，如一个或一个以上部位骨密度低于同性别正常成人骨峰值2.5个标准差为OP组，其余为非OP组，其中OP组62例患者作为观察组，平均年龄（63.21±7.21）岁；非OP组46例患者作为对照组，平均年龄（61.22±5.02）岁，两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 WHO（1999）糖尿病的诊断标准：糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L或FBG水平≥7.0 mmol/L或OGTT试验中2 h PG水平≥11.1 mmol/L，症状不典型者，需另日重复证实。
1.3 排除标准 （1）1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病。（2）患有恶性肿瘤、甲状腺及甲状旁腺疾病、库欣综合征。（3）无长期卧床史，未服用激素、噻唑烷二酮类药物、钙剂等影响胰岛素及骨代谢的药物。（4）近期有急慢性感染及创伤者。
1.4 BMD的测定 应用意大利产I′acn型双能X线骨密度仪检测体检者的正位腰椎（L2～L4）、髋部的股骨颈（Neck）、三角区（Ward s）、大转子（Troch）的BMD值，以腰椎总T评分值进行判定，-1～1为骨量正常，-1～2.5为骨量减少，<-2.5为骨质疏松，<-2.5伴有≥1处骨折为严重骨质疏松。
1.5 生化指标的测定 FBG采用葡萄糖氧化酶法测定，FINS、BGP采用放射免疫法测定，LDL-L及HDL-L采用日本7600型全自动生化分析仪测定。IGF-1采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒为美国RD进口分装。计算稳态模式下的胰岛素抵抗指数HOMA-IR=[空腹胰岛素（μU/L）×空腹血糖（mmol/L）]/22.5。
1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，相关分析采用Pearson分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组观察指标的比较 观察组的FBG、FINS、HOMR-IR、LDL-C水平均明显高于对照组，而HDL-C、BGP及BMD水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05），提示糖尿病并骨质疏松的观察组患者伴有明显的胰岛素抵抗和血脂异常，见表1。
2.2 两组IGF-I、BGP水平与其他观察指标的相关性分析 两组患者血清游离IGF-1、BGP水平与年龄、FBG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平呈负相关，IGF-1与BGP及BMD水平呈正相关（P<0.05或P<0.01），提示低浓度的IGF-I水平伴有较重的胰岛素抵抗，而高胰岛素血症与骨密度呈明显的负相关，见表2～3。
3 讨论
糖尿病与骨质疏松皆为老年病科常见疾病，随着社会人口的老龄化，两者的发病率越来越高，且糖尿病多与骨质疏松并存，即糖尿病性骨质疏松，已有的研究证实，骨密度与肥胖、雌激素、细胞因子等因素密切相关，Barrett-Connor等[3]研究认为，血胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低是糖尿病骨质疏松发生的重要原因。黄昶荃等[4]的试验研究也发现，胰岛素抵抗组大鼠HOMR-IR与BMD呈负相关，提示随着胰岛素抵抗的加重，骨密度呈减低趋势。本研究结果也表明，糖尿病并骨质疏松的观察组伴有明显的胰岛素抵抗和血脂异常。
骨钙素是成骨细胞分泌的一种激素样多肽，可直接反应骨形成的状况，胰岛素缺乏可抑制成骨细胞合成骨钙素，通过对骨细胞的多种代谢作用而影响骨的形成和转换，引起骨质疏松[5]。而IGF-1可作用于骨原细胞，刺激DNA合成，增加成骨细胞数目及活性，促进骨基质剂骨胶原的形成，同时抑制骨胶原降解，调节骨吸收，对于骨量的维持有重要作用[6]。孙明谨等[7]研究发现，2型糖尿病组骨质疏松发病率增高，与IGF-1水平降低导致骨形成减少有关。杨瑞平等[8]研究发现，糖尿病合并骨质疏松患者血清IGF-1水平比无骨质疏松的糖尿病患者明显降低。由此认为IGF-1是一个骨生成的强刺激因子，在糖尿病并骨质疏松的发生发展中起着重要作用[9]。有研究报道，用IGF-1治疗骨折的糖尿病大鼠可提高骨钙素水平，促进OB增殖，与胰岛素治疗效果相当[10]。 本研究表明，老年糖尿病病程较长、胰岛功能差、血糖控制差、IR低均为糖尿病并骨质疏松症的危险因素。目前大多数学者认为骨质疏松主要源于破骨细胞介导的骨吸收增加和骨转换率增高[11-12]，因此主要的治疗药物为骨转化抑制剂和骨形成刺激剂，鉴于胰岛素在骨代谢过程中的重要作用，因此建议对于糖尿病患者除了饮食运动疗法、血糖监测，在降糖药物选择上尽可能选用改善胰岛素敏感性药物或胰岛素治疗。近年来，随着分子生物学及其研究手段的进一步发展，尤其是人类基因子计划的最终完成，有望提出用IGF-1治疗骨质疏松作为骨质疏松治疗新靶点，但其疗效评价尚待深入研究。
参考文献
[1] Hamrick M W.Leptin and bone：a consensus emerging？[J].BoneKEy-Osteovision，2007，4（3）：99-107.
[2] Heaney R P，Barger-Lux M J，Davies K M，et al.Bone dimensional change with age：interactions of genetic，hormonal，and body size variables[J].Osteoporos Int，1997，7（5）：426-431.
[3] Barrett-Connor E，Kritz-Silverstein D.Does hyperinsulinemia preserve bone？[J].Diabetes Care，1996，19（12）：1388-1392.
[4]黄昶荃，程刚，陈建梅，等.胰岛素抵抗对2型糖尿病及单纯胰岛素抵抗老龄大鼠的肾损伤和骨密度的影响[J].中国老年学杂志，2006，26（4）：496-498.
[5]秦子琈，徐有俊.老年骨质疏松症的危险因素研究[J].中国医学创新，2012，8（34）：31-33.
[6] Dominguez L J，Muratore M，Quarta E，et al.Osteoporosis and diabetes[J].Reumatismo，2011，56（4）：235-241.
[7]孙明谨，蔡俊伟，李雪锋，等.胰岛素样生长因子-1与2型糖尿病患者骨密度关系的研究[J].广西医学，2008，30（6）：793-795.
[8]杨瑞平.老年2型糖尿病患者血清胰岛素样生长因子-1与骨质疏松关系的探讨[J].临床荟萃，2003，18（10）：567-568.
[9]石莉，郭琦，程栋.2型糖尿病并发骨质疏松及骨量减少的早期诊断研究[J].中国医学创新，2013，10（2）：37-39.
[10] Maccario M，Grottoli S，Aimaretti G，et al.IGF-1 levels in different conditions of low somatotrope secretion in adulthood：obesity in comparison with GH deficiency[J].Minerva Egndocrinol，1999，24（2）：57-61.
[11]余玲玲，彭小松，陳治卿，等.老年男性骨质疏松与同型半胱氨酸，甲状旁腺素，睾酮水平的相关研究[J].中国骨质疏松杂志，2010，16（3）：181-183.
[12] Kanazawa I，Yamaguchi T，Tada Y，et al.Serum osteocalcin level is positively associated with insulin sensitivity and secretion in patients with type 2 diabetes[J].Bone，2011，48（4）：720-725.
（收稿日期：2014-02-21） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 糖尿病； 骨质疏松； 胰岛素样生长因子-1； 骨钙素； 胰岛素抵抗
骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下，骨微结构破坏为特征的全身性骨病。近年研究认为，高血糖、细胞因子等也是导致骨密度变化的重要因素[1]，OP常常与肥胖、高血脂、糖尿病等疾病并存，而胰岛素样生长因子-1（IGF-I）水平的异常也被认为是内分泌紊乱、肾病、骨病、肿瘤等疾病的病因或危险因素之一[2]，但IGF-1、骨钙素（BGP）与胰岛功能及胰岛素敏感性相关性的研究国内外报道较少，本研究对老年糖尿病患者的骨密度及胰岛素抵抗情况进行研究，旨在探讨血IGF-1、BGP的水平变化与胰岛素抵抗及骨密度（BMD）的关系，为此类患者早期预防、诊断及治疗提供新的方向，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年10月-2013年5月在郑州人民医院老年病科住院治疗的108例糖尿病患者，其中男56例，女52例，平均年龄（64.12±12.02）岁，平均病程（6.22±5.38）年。根据骨密度测定结果及1998年WHO推荐的骨质疏松症诊断标准，如一个或一个以上部位骨密度低于同性别正常成人骨峰值2.5个标准差为OP组，其余为非OP组，其中OP组62例患者作为观察组，平均年龄（63.21±7.21）岁；非OP组46例患者作为对照组，平均年龄（61.22±5.02）岁，两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 WHO（1999）糖尿病的诊断标准：糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L或FBG水平≥7.0 mmol/L或OGTT试验中2 h PG水平≥11.1 mmol/L，症状不典型者，需另日重复证实。
1.3 排除标准 （1）1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病。（2）患有恶性肿瘤、甲状腺及甲状旁腺疾病、库欣综合征。（3）无长期卧床史，未服用激素、噻唑烷二酮类药物、钙剂等影响胰岛素及骨代谢的药物。（4）近期有急慢性感染及创伤者。
1.4 BMD的测定 应用意大利产I′acn型双能X线骨密度仪检测体检者的正位腰椎（L2～L4）、髋部的股骨颈（Neck）、三角区（Ward s）、大转子（Troch）的BMD值，以腰椎总T评分值进行判定，-1～1为骨量正常，-1～2.5为骨量减少，<-2.5为骨质疏松，<-2.5伴有≥1处骨折为严重骨质疏松。
1.5 生化指标的测定 FBG采用葡萄糖氧化酶法测定，FINS、BGP采用放射免疫法测定，LDL-L及HDL-L采用日本7600型全自动生化分析仪测定。IGF-1采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒为美国RD进口分装。计算稳态模式下的胰岛素抵抗指数HOMA-IR=[空腹胰岛素（μU/L）×空腹血糖（mmol/L）]/22.5。
1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，相关分析采用Pearson分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组观察指标的比较 观察组的FBG、FINS、HOMR-IR、LDL-C水平均明显高于对照组，而HDL-C、BGP及BMD水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05），提示糖尿病并骨质疏松的观察组患者伴有明显的胰岛素抵抗和血脂异常，见表1。
2.2 两组IGF-I、BGP水平与其他观察指标的相关性分析 两组患者血清游离IGF-1、BGP水平与年龄、FBG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平呈负相关，IGF-1与BGP及BMD水平呈正相关（P<0.05或P<0.01），提示低浓度的IGF-I水平伴有较重的胰岛素抵抗，而高胰岛素血症与骨密度呈明显的负相关，见表2～3。
3 讨论
糖尿病与骨质疏松皆为老年病科常见疾病，随着社会人口的老龄化，两者的发病率越来越高，且糖尿病多与骨质疏松并存，即糖尿病性骨质疏松，已有的研究证实，骨密度与肥胖、雌激素、细胞因子等因素密切相关，Barrett-Connor等[3]研究认为，血胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低是糖尿病骨质疏松发生的重要原因。黄昶荃等[4]的试验研究也发现，胰岛素抵抗组大鼠HOMR-IR与BMD呈负相关，提示随着胰岛素抵抗的加重，骨密度呈减低趋势。本研究结果也表明，糖尿病并骨质疏松的观察组伴有明显的胰岛素抵抗和血脂异常。
骨钙素是成骨细胞分泌的一种激素样多肽，可直接反应骨形成的状况，胰岛素缺乏可抑制成骨细胞合成骨钙素，通过对骨细胞的多种代谢作用而影响骨的形成和转换，引起骨质疏松[5]。而IGF-1可作用于骨原细胞，刺激DNA合成，增加成骨细胞数目及活性，促进骨基质剂骨胶原的形成，同时抑制骨胶原降解，调节骨吸收，对于骨量的维持有重要作用[6]。孙明谨等[7]研究发现，2型糖尿病组骨质疏松发病率增高，与IGF-1水平降低导致骨形成减少有关。杨瑞平等[8]研究发现，糖尿病合并骨质疏松患者血清IGF-1水平比无骨质疏松的糖尿病患者明显降低。由此认为IGF-1是一个骨生成的强刺激因子，在糖尿病并骨质疏松的发生发展中起着重要作用[9]。有研究报道，用IGF-1治疗骨折的糖尿病大鼠可提高骨钙素水平，促进OB增殖，与胰岛素治疗效果相当[10]。 本研究表明，老年糖尿病病程较长、胰岛功能差、血糖控制差、IR低均为糖尿病并骨质疏松症的危险因素。目前大多数学者认为骨质疏松主要源于破骨细胞介导的骨吸收增加和骨转换率增高[11-12]，因此主要的治疗药物为骨转化抑制剂和骨形成刺激剂，鉴于胰岛素在骨代谢过程中的重要作用，因此建议对于糖尿病患者除了饮食运动疗法、血糖监测，在降糖药物选择上尽可能选用改善胰岛素敏感性药物或胰岛素治疗。近年来，随着分子生物学及其研究手段的进一步发展，尤其是人类基因子计划的最终完成，有望提出用IGF-1治疗骨质疏松作为骨质疏松治疗新靶点，但其疗效评价尚待深入研究。
参考文献
[1] Hamrick M W.Leptin and bone：a consensus emerging？[J].BoneKEy-Osteovision，2007，4（3）：99-107.
[2] Heaney R P，Barger-Lux M J，Davies K M，et al.Bone dimensional change with age：interactions of genetic，hormonal，and body size variables[J].Osteoporos Int，1997，7（5）：426-431.
[3] Barrett-Connor E，Kritz-Silverstein D.Does hyperinsulinemia preserve bone？[J].Diabetes Care，1996，19（12）：1388-1392.
[4]黄昶荃，程刚，陈建梅，等.胰岛素抵抗对2型糖尿病及单纯胰岛素抵抗老龄大鼠的肾损伤和骨密度的影响[J].中国老年学杂志，2006，26（4）：496-498.
[5]秦子琈，徐有俊.老年骨质疏松症的危险因素研究[J].中国医学创新，2012，8（34）：31-33.
[6] Dominguez L J，Muratore M，Quarta E，et al.Osteoporosis and diabetes[J].Reumatismo，2011，56（4）：235-241.
[7]孙明谨，蔡俊伟，李雪锋，等.胰岛素样生长因子-1与2型糖尿病患者骨密度关系的研究[J].广西医学，2008，30（6）：793-795.
[8]杨瑞平.老年2型糖尿病患者血清胰岛素样生长因子-1与骨质疏松关系的探讨[J].临床荟萃，2003，18（10）：567-568.
[9]石莉，郭琦，程栋.2型糖尿病并发骨质疏松及骨量减少的早期诊断研究[J].中国医学创新，2013，10（2）：37-39.
[10] Maccario M，Grottoli S，Aimaretti G，et al.IGF-1 levels in different conditions of low somatotrope secretion in adulthood：obesity in comparison with GH deficiency[J].Minerva Egndocrinol，1999，24（2）：57-61.
[11]余玲玲，彭小松，陳治卿，等.老年男性骨质疏松与同型半胱氨酸，甲状旁腺素，睾酮水平的相关研究[J].中国骨质疏松杂志，2010，16（3）：181-183.
[12] Kanazawa I，Yamaguchi T，Tada Y，et al.Serum osteocalcin level is positively associated with insulin sensitivity and secretion in patients with type 2 diabetes[J].Bone，2011，48（4）：720-725.
（收稿日期：2014-02-21） （本文编辑：欧丽）