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胰岛素自身免疫综合征（Insulin autoimmune syndrome，IAS）是一种以反复自发性低血糖，高血清胰岛素和胰岛素自身抗体（IAA）阳性为特征的自身免疫性血糖异常综合征，常由含巯基的药物诱发[1-3]。本文介绍1例甲巯咪唑二次诱发IAS患者应用激素治疗不能纠正的严重低血糖，最终应用血浆置换治疗才使低血糖得以纠正的病例汇报。
【关键词】胰岛素自身免疫综合征;甲巯咪唑;Graves病;低血糖;血浆置换
【中图分类号】R587 【文献标识码】B 【文章编号】2107-2306（2020）03-111-01
1 病例介绍
患者男，25岁，6年前诊断为“Graves病”，服用甲巯咪唑治疗。5年前出现间断双下肢无力伴神志不清，查血糖2.9mmol/L、血胰岛素：>1000uU/ml、C肽37.94ng/ml、IAA（+），腹部增强CT排除胰岛素瘤并排除其他引起低血糖病因，诊断为IAS，停用甲巯咪唑改为丙硫氧嘧啶，给予泼尼松治疗后好转出院。20天前患者因双下肢无力就诊当地医院，查血钾1.74mmol/L，血糖5.6mmol/L，甲功示TT3、TT4明显升高、TSH明显降低，给予甲巯咪唑及补钾治疗。10天前患者无明显诱因出现神志不清伴大小便失禁就诊当地医院，查随机血糖为1.5mmol/L，给予静脉注射葡萄糖后意识恢复，此后，多次于夜间及清晨出现双下肢无力，测血糖均<2.8mmol/L，给予升糖后缓解，为进一步明确病因就诊我院。查体生命体征平稳;眼突（-），双手震颤（+），甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无压痛，双侧可闻及血管杂音;心肺腹、神经系统查体无异常。既往史无特殊。辅助检查：多次测血胰岛素：>1000uU/ml，稀释后最高达34130uU/ml、C肽125.1ng/ml、IAA（+）;胰腺MRI无明显异常;血尿便生化常规、肿瘤相关标志物、皮质醇、乙肝五项均未见明显异常。入院后根据病史及辅助检查考虑为甲巯咪唑再次诱发IAS。治疗上立即停用甲巯咪唑，改用丙硫氧嘧啶，并嘱其少量多餐，低糖、高蛋白、高纤维饮食。经上述干预仍频发低血糖，最低达1.90mmol/L，遂给予醋酸泼尼松片60mg/d 5d后加予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg静脉注射3d，仍然反复发生低血糖，需持续静脉输注高糖方可维持正常血糖。考虑其病情重，而相关资料显示，对于顽固性低血糖患者可考虑行血浆置换快速改善症状[13]。与患者家属沟通并取得其同意后给予治疗性血浆置换，经2次血浆置换治疗后患者低血糖发作次数逐渐减少，且进食后可缓解，在进行第3次血浆置换后无自发性低血糖发作，可见血浆置换治疗对该患者效果明显。出院前复查血胰岛素降至2455uU/ml、C肽12.7ng/ml，无自发性低血糖发作出院。出院后继续服用激素治疗，并逐渐减量。2019-12-9患者为行碘131放射治疗再次入院，复查血胰岛素212.2uU/ml、C肽3.6ng/m、IAA阴性，目前醋酸泼尼松片用量为5mg/d，随访近4个月无自发性低血糖发生。
2 讨论
胰岛素自身免疫综合征（IAS）于1970年由日本学者首次报道[4]。IAS 发病无明显性别差异，40岁以上发病者多见[5]。IAS被认为是一种免疫缺陷病，常与其他自身免疫性疾病伴存，如Graves病、系统性红斑狼疮和黑棘皮病[6]，其中约35%的IAS患者与Graves病相关。一般含巯基的药物容易诱发IAS，目前甲硫咪唑报道最多，其次为卡托普利、α-硫辛酸、谷胱甘肽、抗结核药、干扰素等[7]。
本例患者低血糖发作时出现神志不清伴大小便失禁，且反复发生自发性低血糖，给予大剂量激素冲击治疗8d根本无法缓解。遂给予患者血浆置换，患者经3次血浆置换治疗后血胰岛素逐渐降低、症状逐渐缓解，至出院前再无自发性低血糖发作。考虑该患者低血糖症状重的可能原因为，本次为甲巯咪唑再次诱发IAS，且距第一次发病时间长达5年，其体内与IAA可逆结合的胰岛素储存容量巨大，当再次服用甲巯咪唑后导致内源性胰岛素与IAA解离，大量胰岛素释放入血，从而发生更严重的低血糖。此次住院期间测血胰岛素高达34130uU/ml，对比5年前住院时测血胰岛素8079uU/ml，可以间接证明上述推断，同时考虑这也是此次大剂量激素冲击治疗效果不佳的可能原因。
综上所述，根据本例患者诊治过程，指导医生在临床工作中，对于反复自发性低血糖患者，排除胰岛素瘤及其他病因所致低血糖后，根据病史及用药史应首先考虑IAS。对于一般低血糖患者，临床会通过增加糖的补充来纠正低血糖，但对于IAS患者，还应注意，大量糖的补充会促进胰岛素的分泌，进一步加重病情，所以此类患者治疗上重点不是补糖而是激素免疫治疗，同时联合高蛋白、高纤维、低糖饮食。总之，合理诊断IAS并积极治疗，能改善患者预后，避免严重并发症及死亡风险。
参考文献
[1]金丽霞， 肖建中. 胰岛素自身免疫综合征研究进展[J]. 中华实用诊断与治疗杂志， 2018，32（04）：399-403.
[2]UCHIGATA Y， HIRATA Y， IWAMOTO Y. Drug-induced insulin autoimmune syndrome[J]. Diabetes Res Clin Pract， 2009，83（1）：e19-e20.
[3]UCHIGATA Y， HIRATA Y. Insulin autoimmune syndrome （IAS， Hirata disease）[J]. Ann Med Interne （Paris）， 1999，150（3）：245-253.
[4]PAIVA E S， PEREIRA A E， LOMBARDI M T， et al. Insulin autoimmune syndrome （Hirata disease） as differential diagnosis in patients with hyperinsulinemic hypoglycemia[J]. Pancreas， 2006，32（4）：431-432.
[5]YEUNG C W， MAK C M， LAM K S， et al. Hypoglycaemia due to autoimmune insulin syndrome in a 78-year-old Chinese man[J]. Br J Biomed Sci， 2012，69（2）：80-82.
[6]ZHAO W C， JIN J， ZHANG J Z. Insulin autoimmune syndrome induced by methimazole in a patient with Graves' disease[J]. J Endocrinol Invest， 2013，36（6）：450-451.
[7]CENSI S， MIAN C， BETTERLE C. Insulin autoimmune syndrome： from diagnosis to clinical management[J]. Ann Transl Med， 2018，6（17）：335.
作者簡介：齐丽翠（1992-），女，河北北方学院2018级硕士研究生，研究方向：糖尿病及其微血管并发症
通讯作者：陈树春（1965-），女，博士，主任医师，硕士生导师，研究方向：糖尿病血管并发症的基础研究与预防
【关键词】胰岛素自身免疫综合征;甲巯咪唑;Graves病;低血糖;血浆置换
【中图分类号】R587 【文献标识码】B 【文章编号】2107-2306（2020）03-111-01
1 病例介绍
患者男，25岁，6年前诊断为“Graves病”，服用甲巯咪唑治疗。5年前出现间断双下肢无力伴神志不清，查血糖2.9mmol/L、血胰岛素：>1000uU/ml、C肽37.94ng/ml、IAA（+），腹部增强CT排除胰岛素瘤并排除其他引起低血糖病因，诊断为IAS，停用甲巯咪唑改为丙硫氧嘧啶，给予泼尼松治疗后好转出院。20天前患者因双下肢无力就诊当地医院，查血钾1.74mmol/L，血糖5.6mmol/L，甲功示TT3、TT4明显升高、TSH明显降低，给予甲巯咪唑及补钾治疗。10天前患者无明显诱因出现神志不清伴大小便失禁就诊当地医院，查随机血糖为1.5mmol/L，给予静脉注射葡萄糖后意识恢复，此后，多次于夜间及清晨出现双下肢无力，测血糖均<2.8mmol/L，给予升糖后缓解，为进一步明确病因就诊我院。查体生命体征平稳;眼突（-），双手震颤（+），甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无压痛，双侧可闻及血管杂音;心肺腹、神经系统查体无异常。既往史无特殊。辅助检查：多次测血胰岛素：>1000uU/ml，稀释后最高达34130uU/ml、C肽125.1ng/ml、IAA（+）;胰腺MRI无明显异常;血尿便生化常规、肿瘤相关标志物、皮质醇、乙肝五项均未见明显异常。入院后根据病史及辅助检查考虑为甲巯咪唑再次诱发IAS。治疗上立即停用甲巯咪唑，改用丙硫氧嘧啶，并嘱其少量多餐，低糖、高蛋白、高纤维饮食。经上述干预仍频发低血糖，最低达1.90mmol/L，遂给予醋酸泼尼松片60mg/d 5d后加予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg静脉注射3d，仍然反复发生低血糖，需持续静脉输注高糖方可维持正常血糖。考虑其病情重，而相关资料显示，对于顽固性低血糖患者可考虑行血浆置换快速改善症状[13]。与患者家属沟通并取得其同意后给予治疗性血浆置换，经2次血浆置换治疗后患者低血糖发作次数逐渐减少，且进食后可缓解，在进行第3次血浆置换后无自发性低血糖发作，可见血浆置换治疗对该患者效果明显。出院前复查血胰岛素降至2455uU/ml、C肽12.7ng/ml，无自发性低血糖发作出院。出院后继续服用激素治疗，并逐渐减量。2019-12-9患者为行碘131放射治疗再次入院，复查血胰岛素212.2uU/ml、C肽3.6ng/m、IAA阴性，目前醋酸泼尼松片用量为5mg/d，随访近4个月无自发性低血糖发生。
2 讨论
胰岛素自身免疫综合征（IAS）于1970年由日本学者首次报道[4]。IAS 发病无明显性别差异，40岁以上发病者多见[5]。IAS被认为是一种免疫缺陷病，常与其他自身免疫性疾病伴存，如Graves病、系统性红斑狼疮和黑棘皮病[6]，其中约35%的IAS患者与Graves病相关。一般含巯基的药物容易诱发IAS，目前甲硫咪唑报道最多，其次为卡托普利、α-硫辛酸、谷胱甘肽、抗结核药、干扰素等[7]。
本例患者低血糖发作时出现神志不清伴大小便失禁，且反复发生自发性低血糖，给予大剂量激素冲击治疗8d根本无法缓解。遂给予患者血浆置换，患者经3次血浆置换治疗后血胰岛素逐渐降低、症状逐渐缓解，至出院前再无自发性低血糖发作。考虑该患者低血糖症状重的可能原因为，本次为甲巯咪唑再次诱发IAS，且距第一次发病时间长达5年，其体内与IAA可逆结合的胰岛素储存容量巨大，当再次服用甲巯咪唑后导致内源性胰岛素与IAA解离，大量胰岛素释放入血，从而发生更严重的低血糖。此次住院期间测血胰岛素高达34130uU/ml，对比5年前住院时测血胰岛素8079uU/ml，可以间接证明上述推断，同时考虑这也是此次大剂量激素冲击治疗效果不佳的可能原因。
综上所述，根据本例患者诊治过程，指导医生在临床工作中，对于反复自发性低血糖患者，排除胰岛素瘤及其他病因所致低血糖后，根据病史及用药史应首先考虑IAS。对于一般低血糖患者，临床会通过增加糖的补充来纠正低血糖，但对于IAS患者，还应注意，大量糖的补充会促进胰岛素的分泌，进一步加重病情，所以此类患者治疗上重点不是补糖而是激素免疫治疗，同时联合高蛋白、高纤维、低糖饮食。总之，合理诊断IAS并积极治疗，能改善患者预后，避免严重并发症及死亡风险。
参考文献
[1]金丽霞， 肖建中. 胰岛素自身免疫综合征研究进展[J]. 中华实用诊断与治疗杂志， 2018，32（04）：399-403.
[2]UCHIGATA Y， HIRATA Y， IWAMOTO Y. Drug-induced insulin autoimmune syndrome[J]. Diabetes Res Clin Pract， 2009，83（1）：e19-e20.
[3]UCHIGATA Y， HIRATA Y. Insulin autoimmune syndrome （IAS， Hirata disease）[J]. Ann Med Interne （Paris）， 1999，150（3）：245-253.
[4]PAIVA E S， PEREIRA A E， LOMBARDI M T， et al. Insulin autoimmune syndrome （Hirata disease） as differential diagnosis in patients with hyperinsulinemic hypoglycemia[J]. Pancreas， 2006，32（4）：431-432.
[5]YEUNG C W， MAK C M， LAM K S， et al. Hypoglycaemia due to autoimmune insulin syndrome in a 78-year-old Chinese man[J]. Br J Biomed Sci， 2012，69（2）：80-82.
[6]ZHAO W C， JIN J， ZHANG J Z. Insulin autoimmune syndrome induced by methimazole in a patient with Graves' disease[J]. J Endocrinol Invest， 2013，36（6）：450-451.
[7]CENSI S， MIAN C， BETTERLE C. Insulin autoimmune syndrome： from diagnosis to clinical management[J]. Ann Transl Med， 2018，6（17）：335.
作者簡介：齐丽翠（1992-），女，河北北方学院2018级硕士研究生，研究方向：糖尿病及其微血管并发症
通讯作者：陈树春（1965-），女，博士，主任医师，硕士生导师，研究方向：糖尿病血管并发症的基础研究与预防