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中图分类号：R9 文献标识码：A 文章编号：1008-925X(2012)06-0291-02
摘要：综述了抗抑郁药舍曲林的各种方面的具体状况，包括合成方法、临床研究、国内外现状等，并阐述了该药合成研究的具体步骤，并能达到合格的质量指标。
关键词：盐酸舍曲林；抗抑郁；萘酮；邻二氯苯；合成
盐酸舍曲林，属于抗抑郁用药。是一种氨基萘衍化物， 是五种选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRI)中最新的一种，现对该药各个方面做一一综述。
一、国内外具体情况
1.国内外同类产品与技术研究概况及特点：
1.1抗抑郁药概况：
是一类选择性5-羟色胺再回收抑郁剂（SSRI）中最新的一种，能帮助提高机体的能力，有效地减轻病人的抑郁症状，包括烦躁情绪，并减轻持续性的疲劳症状以及焦虑状态。在国际上已广泛用于治疗抑郁性及强迫性精神障碍。目前，国内外用于治疗抑郁症的SSRI类药物中，以舍曲林、氟西汀、 帕罗西汀三者疗效最为肯定。前两者副作用明显小于第三者[1]。其中舍曲林有具有长效，对肝细胞毒性低，体内清除快，很适于老年人服用等特点，因此是这一类药物中最有发展前途的品种。
1.2可把抗抑郁药分为以下两类：
第一代经典抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCAS）；第二代新型抗抑郁药是选择性5-羟色胺在摄取抑制剂（SSRIS），此类药物目前已逐步成为临床治疗抑郁症的首选；其中以舍曲林为典型代表，经典抗抑郁药相比，该药具有以下作用特点：
（1） 作用机制新；
（2） 作用强，选择性高，安全性好；
（3） 药代动力学性质优良；
（4） 药物相互作用少；
（5）疗效确切，副反应小，耐受性好。
2、国内外有关该品的研究现状与生产及使用情况
盐酸舍曲林于1990年12月首次在英国上市，目前为止已经在十三个国家陆续上市。美国与1992年初上市，1993年底在美国的销售额即上升为抗抑郁剂的第二位，占市场销售值的22％。1995年，法国，德国，日本等其它更多的国家将要上市，预计将占领世界抗抑郁剂市场的40％。经北医大精神卫生研究所，上海精神卫生中心等国内十几家医院的临床使用，反应良好。临床迫切需求，目前国内只有辉瑞制药有限公司生产。本产品经填补国产空白，为临床提供价廉质优的新产品，为国人造福。
盐酸舍曲林在我国获准行政保护期限为1996年12月25日——2004年6月24日。盐酸舍曲林美国专利失效期为2005年。
3.国内外有关该产品的专利及行政保护检索情况
Pｆｉｚｅｒ公司分别于1981年和1985年对盐酸舍曲林的制备方法申请了欧洲专利和美国专利，专利号分别为Eｕｒ.Pａｔ.Aｐｐｌ.30.081和U.S.Pａｔ.4，536，518。1996年12月25日爱尔兰辉瑞公司的郁乐复在我国获准行政保护，授权号为B－IE96122516，法定授权保护期自授权之日起7年6个月，即到2004年6月25日起我国即可生产。
二、临床应用
1.治疗抑郁症
传统三环类（TCA）抗抑郁药疗效肯定，但其抗胆碱能副作用和心脏毒性反应大，临床应用受到限制；应用TCA四环类抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂，仍有30％－40％的抑郁症患者无效。近年来国外研制开发了不少新一代抗抑郁药，舍曲林的出现为这些患者提供了新的选择用药。Rｅｒｓａｎｉ等对129例抑郁症患者给舍曲林25－150ｍｇ/ｄ，疗程8周，汉密尔顿抑郁量表评分降低65％，副反应轻微，恶心6例，口干9例。Fａｂｒｅ等对289例抑郁症为期6周的不同剂量组对照比较，发现剂量50ｍｇ/ｄ，进行了不同程度的改善，以200ｍｇ/ｄ的剂量效果最佳。
2.治疗强迫症[2]
Cｎｏｕｉｍａｒｄ多中心双盲对照治疗强迫症77例，剂量50－200ｍｇ/ｄ，疗程8周，56％症状好转，35％的病例达“很好，非常好”的程度。Gｒｅｉｓｔ（1992）治疗325例不伴抑郁的强迫症，分为50，100，200ｍｇ/ｄ3组，观察12周，发现疗效相同，均明显优于对照组。
三、主要的研究方法、设计原理、合成路线[3]：
1.傅克反应：
制备：4-（3，4-二氯苯基）-1-萘满酮
投料配比：
操作步骤：
在一干燥的反应瓶中，加入邻二氯苯100g，无水三氯化铝133.33g,萘酚0.68mol，加毕，于室温搅拌16h，反应毕，缓慢倒入充分搅拌的冰中，用乙酸乙酯4L×2提取，合并有机层，依次用水，飽和的碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入正己烷500ml，析出结晶，过滤，干燥，得158.38g。收率为：80.04%。mp:99-101℃。
2.胺化反应：制备亚胺
投料配比:
操作步骤：
在1000ml干燥的反应瓶中，加入4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮（上述生成的产品）27g，甲苯380ml，搅拌冷却至0-5℃冷凝的甲胺26ml(632mmol)后，滴加四氯化钛8.92g(47mmol),温度不超过10℃，加毕，在氮气保护下，于室温搅拌17h。反应毕，过滤，滤饼用甲苯洗涤数次，合并滤液与洗液，减压浓缩至干，得红褐色固体粗品亚胺：16.61g。收率为59%，mp:145-146℃.
3.硼氢化反应：
制备盐酸舍曲林
投料配比：
操作步骤：
在一500ml反应瓶中，假如上述反应粗品亚胺15.2g，甲醇90ml，冷却至14℃，于搅拌下，分次加入硼氢化钠2.1g（55mmol）,加毕，于室温搅拌1.5h。反应毕，减压回收溶剂。向呈胶状的剩余物中加入水-乙醚，过滤，除去不溶物。滤液用乙醚提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，得油状剩余物。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，[洗脱剂：乙酸乙酯-正己烷-三乙胺（30：20：1）]收集第一部分洗提液，减压浓缩，冷却，析出固体，得游离碱。将游离碱溶于乙醚中，加入氯化氢-乙醚溶液，析出白色结晶10.72g。收率为：70.01%，mp：275-277℃，其物质符合盐酸舍曲林质量标准。
从以上实验中得出，胺化反应中没有合适的反应设备；反应条件有些苛刻，需供应液氮
参考文献：
[1]文熙，胡惟孝，杨忠愚. 抗抑郁药舍曲林的合成进展[J].合成化学Chinese Journal of Synthetic Chemistry 一391一 Vo1．11.2003.
[2]杨云宁. 新抗抑郁药—舍曲林[J].上海精神医学 ，1994.新6(2 )，114-115.
[3]杨敏，彭东明，黄可龙.4一(3，4一二氯苯基)一1一萘满酮合成述评[J]. 江苏化工. 2OO3年lO月第3l卷第5期.
摘要：综述了抗抑郁药舍曲林的各种方面的具体状况，包括合成方法、临床研究、国内外现状等，并阐述了该药合成研究的具体步骤，并能达到合格的质量指标。
关键词：盐酸舍曲林；抗抑郁；萘酮；邻二氯苯；合成
盐酸舍曲林，属于抗抑郁用药。是一种氨基萘衍化物， 是五种选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRI)中最新的一种，现对该药各个方面做一一综述。
一、国内外具体情况
1.国内外同类产品与技术研究概况及特点：
1.1抗抑郁药概况：
是一类选择性5-羟色胺再回收抑郁剂（SSRI）中最新的一种，能帮助提高机体的能力，有效地减轻病人的抑郁症状，包括烦躁情绪，并减轻持续性的疲劳症状以及焦虑状态。在国际上已广泛用于治疗抑郁性及强迫性精神障碍。目前，国内外用于治疗抑郁症的SSRI类药物中，以舍曲林、氟西汀、 帕罗西汀三者疗效最为肯定。前两者副作用明显小于第三者[1]。其中舍曲林有具有长效，对肝细胞毒性低，体内清除快，很适于老年人服用等特点，因此是这一类药物中最有发展前途的品种。
1.2可把抗抑郁药分为以下两类：
第一代经典抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCAS）；第二代新型抗抑郁药是选择性5-羟色胺在摄取抑制剂（SSRIS），此类药物目前已逐步成为临床治疗抑郁症的首选；其中以舍曲林为典型代表，经典抗抑郁药相比，该药具有以下作用特点：
（1） 作用机制新；
（2） 作用强，选择性高，安全性好；
（3） 药代动力学性质优良；
（4） 药物相互作用少；
（5）疗效确切，副反应小，耐受性好。
2、国内外有关该品的研究现状与生产及使用情况
盐酸舍曲林于1990年12月首次在英国上市，目前为止已经在十三个国家陆续上市。美国与1992年初上市，1993年底在美国的销售额即上升为抗抑郁剂的第二位，占市场销售值的22％。1995年，法国，德国，日本等其它更多的国家将要上市，预计将占领世界抗抑郁剂市场的40％。经北医大精神卫生研究所，上海精神卫生中心等国内十几家医院的临床使用，反应良好。临床迫切需求，目前国内只有辉瑞制药有限公司生产。本产品经填补国产空白，为临床提供价廉质优的新产品，为国人造福。
盐酸舍曲林在我国获准行政保护期限为1996年12月25日——2004年6月24日。盐酸舍曲林美国专利失效期为2005年。
3.国内外有关该产品的专利及行政保护检索情况
Pｆｉｚｅｒ公司分别于1981年和1985年对盐酸舍曲林的制备方法申请了欧洲专利和美国专利，专利号分别为Eｕｒ.Pａｔ.Aｐｐｌ.30.081和U.S.Pａｔ.4，536，518。1996年12月25日爱尔兰辉瑞公司的郁乐复在我国获准行政保护，授权号为B－IE96122516，法定授权保护期自授权之日起7年6个月，即到2004年6月25日起我国即可生产。
二、临床应用
1.治疗抑郁症
传统三环类（TCA）抗抑郁药疗效肯定，但其抗胆碱能副作用和心脏毒性反应大，临床应用受到限制；应用TCA四环类抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂，仍有30％－40％的抑郁症患者无效。近年来国外研制开发了不少新一代抗抑郁药，舍曲林的出现为这些患者提供了新的选择用药。Rｅｒｓａｎｉ等对129例抑郁症患者给舍曲林25－150ｍｇ/ｄ，疗程8周，汉密尔顿抑郁量表评分降低65％，副反应轻微，恶心6例，口干9例。Fａｂｒｅ等对289例抑郁症为期6周的不同剂量组对照比较，发现剂量50ｍｇ/ｄ，进行了不同程度的改善，以200ｍｇ/ｄ的剂量效果最佳。
2.治疗强迫症[2]
Cｎｏｕｉｍａｒｄ多中心双盲对照治疗强迫症77例，剂量50－200ｍｇ/ｄ，疗程8周，56％症状好转，35％的病例达“很好，非常好”的程度。Gｒｅｉｓｔ（1992）治疗325例不伴抑郁的强迫症，分为50，100，200ｍｇ/ｄ3组，观察12周，发现疗效相同，均明显优于对照组。
三、主要的研究方法、设计原理、合成路线[3]：
1.傅克反应：
制备：4-（3，4-二氯苯基）-1-萘满酮
投料配比：
操作步骤：
在一干燥的反应瓶中，加入邻二氯苯100g，无水三氯化铝133.33g,萘酚0.68mol，加毕，于室温搅拌16h，反应毕，缓慢倒入充分搅拌的冰中，用乙酸乙酯4L×2提取，合并有机层，依次用水，飽和的碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入正己烷500ml，析出结晶，过滤，干燥，得158.38g。收率为：80.04%。mp:99-101℃。
2.胺化反应：制备亚胺
投料配比:
操作步骤：
在1000ml干燥的反应瓶中，加入4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮（上述生成的产品）27g，甲苯380ml，搅拌冷却至0-5℃冷凝的甲胺26ml(632mmol)后，滴加四氯化钛8.92g(47mmol),温度不超过10℃，加毕，在氮气保护下，于室温搅拌17h。反应毕，过滤，滤饼用甲苯洗涤数次，合并滤液与洗液，减压浓缩至干，得红褐色固体粗品亚胺：16.61g。收率为59%，mp:145-146℃.
3.硼氢化反应：
制备盐酸舍曲林
投料配比：
操作步骤：
在一500ml反应瓶中，假如上述反应粗品亚胺15.2g，甲醇90ml，冷却至14℃，于搅拌下，分次加入硼氢化钠2.1g（55mmol）,加毕，于室温搅拌1.5h。反应毕，减压回收溶剂。向呈胶状的剩余物中加入水-乙醚，过滤，除去不溶物。滤液用乙醚提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，得油状剩余物。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，[洗脱剂：乙酸乙酯-正己烷-三乙胺（30：20：1）]收集第一部分洗提液，减压浓缩，冷却，析出固体，得游离碱。将游离碱溶于乙醚中，加入氯化氢-乙醚溶液，析出白色结晶10.72g。收率为：70.01%，mp：275-277℃，其物质符合盐酸舍曲林质量标准。
从以上实验中得出，胺化反应中没有合适的反应设备；反应条件有些苛刻，需供应液氮
参考文献：
[1]文熙，胡惟孝，杨忠愚. 抗抑郁药舍曲林的合成进展[J].合成化学Chinese Journal of Synthetic Chemistry 一391一 Vo1．11.2003.
[2]杨云宁. 新抗抑郁药—舍曲林[J].上海精神医学 ，1994.新6(2 )，114-115.
[3]杨敏，彭东明，黄可龙.4一(3，4一二氯苯基)一1一萘满酮合成述评[J]. 江苏化工. 2OO3年lO月第3l卷第5期.