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摘要： 21-三体综合征作为一宗常见的染色体异常疾病，发病主要原因是21号染色体比正常人多一条。利用母体外周血中胎儿核红细胞、游离DNA及RNA等遗传物质的基因分析，可对胎儿进行产前无创筛查，这也开创了胎儿21-三体综合征产前无创检查的新时代[1]。胎儿产前无创筛查的关键技术就是产前超声扫描，可经超声扫描来观察胎儿解剖结构的异常情况，与其他监测手段联合使用可使得诊断结果更加准确[2]。
关键词：21-三体综合征；B超；临床检测；研究进展
医学上也将21-三体综合征称作唐氏综合征、先天愚型等，属于染色体异常类疾病。有文献报道胎儿染色体异常率较高，平均约150个新生儿中有1个染色体异常[3]。在染色体异常类疾病中21-三体综合征最为常见，这也是人类最早发现的染色体异常疾病，该类患儿智力明显低于正常儿童，还伴有面容萎缩、生长发育受限等，部分患儿还合并先天性心脏病、白血病、免疫功能低下、消化功能不全等，难以正常生活。这些都会给家庭和社会带来巨大的负担，对患儿本身也存在很大的精神压力[4]。因此，产前无创筛查21-三体综合征非常必要，临床意义深远。本文就B超在胎儿21-三体综合征检测中的研究情况进行详细论述。
1. 21-三体综合征概述
21-三体综合征并不少见，活产儿中出现概率为1/600～1/800，可由遗传、散发因素引起，21号染色体部分或整体增加，并与另外一条染色体相连组成异常染色体。研究还发现21-三体综合征发生率与孕妇年龄也有一定关系，20岁孕妇所怀胎儿发病率在0.07%，40岁孕妇所怀胎儿发病率则升至1%[5]。到目前为止，临床尚无有效治疗21-三体综合征的方法，一旦出现异常就会造成严重不良后果。产前筛查所发现的染色体异常者建议终止妊娠，以减少和避免21-三体综合征患儿出生[6]。
20年前我国就开始着手开展产前筛查，筛查手段也在逐渐改善。目前，常用的21-三体综合征的产前筛查手段是检测孕中期母体血清指标，即以酶联免疫法、化学发光法、时间分辨法等测定孕中期血清中hCG（human chorionic gonadotropin，人绒毛膜促性腺激素）、甲胎蛋白，必要时增加游离β-hCG、游离雌三醇、抑制素A等项目检测，诊断时还要综合考虑孕妇年龄及孕周，综合计算21-三体综合征患病风险[7]。近几年，随着B超扫描技术的快速发展，B超开始在21-三体综合征产前筛查中取得了一定应用地位。B超可测量孕早期胎儿颈后透明层厚度、妊娠相关血浆蛋白A等多项指标。在B超扫描下联合血清指标筛查可以使得诊断结果更加精准。另外，还有不少筛查者选择应用产前细胞遗传学技术及荧光原位杂交技术，但这些筛查手段必须经子宫采集胎儿细胞，也就是说要抽吸绒毛或穿刺羊膜腔，虽然这些筛查手段是产前诊断金标准，但毕竟是创伤性筛查，多数孕妇不愿意接受[8]。还有研究者为了提高产前筛查的特异性及灵敏性，对孕妇血清胎盘蛋白13、类胰岛素样生长因子结合蛋白-1、类胰岛素样生长因子-1、类胰岛素样生长因子结合蛋白-3以及解整合素-金属蛋白质酶12等标志蛋白进行深入研究，但到现在为止尚未筛选出特异性标志蛋白[9]。研究者们不断寻求可依赖的产前筛查手段及诊断方法，以期降低侵入性筛查诊断所造成的风险。在上述基础上，B超以其无创性、高分辨率等优势在产前筛查诊断中被大家所认可。
2. B超测量颈部透明层厚度研究进展
NT（nuchal translucency，颈部透明层厚度）检查对胎儿21-染色体异常诊断具有参考价值。B超测量NT来筛查21-三体综合征可将筛查时间提前至孕早期，一般在妊娠10周即可进行[10]。B超扫描途径可经阴道或腹壁。临床研究发现妊娠12周时B超测量NT来筛查21-三体综合征的结果最为准确和清晰[11]。NT厚度是胎儿颈部积液过量积累而成的，在妊娠10～14周表现明显，妊娠20周以后就难以扫描到NT厚度情况。有人在研究中选择超声测量NT厚度、鼻骨、母体血清生活指标等综合评估21-染色体异常风险，发现孕早期非21-三体的胎儿NT厚度会随着顶臀长度增加而上升，还与孕周有关，并认为孕12周是最佳检测时机[12]。苗正友研究孕11～13周B超测量NT值联合血清生化筛查，发现高风险率在2.3%。临床筛查要选择最佳的B超技术或几种B超联合检测。宋桂宁以B超测量78例胎儿NT，3例诊断为染色体异常，且都是21号染色体异常。现在，临床上也公认为胎儿NT厚度对早期筛查21-三体综合征具有重要的参考价值，可作为产前筛查的指征之一。
3. B超扫描检查心脏发育情况
21-三体综合征患儿中50%以上存在心脏发育异常，具体涉及心脏局灶性回声、流出道异常、心脏瓣膜缺损等，心脏局灶性回声者心脏乳头肌周围有骨组织回声，这与胎儿异常染色体有关，在21-三体综合征患儿中发生率较高，因此临床上将其作为超声检查的遗传学指标之一[13]。心室内点状强回声作为产前超声检查中常见的软标记，发生率在2%～5%。心脏瓣膜缺损也是21-三体综合征患儿中一种常见的异常表现。心脏结构异常则是胎儿染色体异常的主要标志，16%心脏结构异常的患儿存在异常染色体，而心脏异常伴有其他异常结构的胎儿染色体异常率则高达66%[14]。有人采取B超筛查诊断21-三体综合征，扫描胎儿全身脏器、测量双颈顶级头围等，确诊26例胎儿21号染色体异常，其中11例患儿心脏发育畸形[15]。
4. B超扫描鼻骨发育不良
胎儿鼻骨要正常发育就要借助于鼻梁周围组织，而细胞外基质又受过氧化反应及Ⅳ型胶原纤维等因素影响。21号染色体异常的胎儿在孕早期或中期就会出现鼻骨发育不良，B超扫描也就难以检测到鼻骨，因此鼻骨扫描时B超诊断21-三体综合征的指标之一。有研究报道中探讨孕早期超声测量NT与鼻骨诊断21-三体综合征情况，结果以鼻骨缺失作为诊断标准时的敏感性要高于NT，且检出率可以高达50%[16]。还有研究报道以B超检查孕11～13周胎儿染色体情况，结果发现鼻骨缺失与21-三体综合征、其他染色体异常都有极高的相关性，且鼻骨超声扫描联合生化检测时21-三体综合征检出率高达95%[17]。产前筛查中以鼻骨缺失作为指标可以得出21-三体综合征预测敏感性在28%、特异性在99.8%。因此，鼻骨发育不良是B超检测21-三体综合征的又一新进展。 5. 骨骼异常及胃肠道异常
21-三体综合征患儿不仅身材矮小，胎儿时期四肢发育低于正常胎儿，所以长骨短小、与躯干比例失调等也是胎儿染色体异常的特征。B超扫描孕中期FL（股骨长）、HL（肱骨长）可判断胎儿21号染色体异常情况。超声扫描胎儿时，正常胎儿的肠道回声强度也可能比周围骨组织强，因此仅靠肠道回声增强不足以诊断染色体异常，但若合并其他结构异常则检出率较高，如合并十二指肠闭锁则染色体异常检出率可达38%，且以21号染色体异常为主[18]。有人分析胎儿肠道回声异常原因，发现与肠道蠕动缓慢、胎粪内液体流动缓慢、消化道缺血、吞咽血性羊水等因素有关，经羊膜穿刺进一步检查确诊为21-三体综合征。
6. 小结
21-三体综合征筛查可分别在孕早期和孕中期进行，筛查时可以B超扫描来清晰探及到宫内胎儿生长、发育情况，观察胎儿是否存在畸形，为21-三体综合征胎儿诊断提供直接依据。联合血清学检测指标可以更加准确的诊断染色体异常情况。加之最近几年三维超声及思维超声技术的快速发展，使得B超检查能更加详细、清楚的观察到宫内胎儿的发育细节，包括胎儿面部、肢体、鼻骨、骨骼、消化道、脏器发育等多个细节，如此也能更及时的发现胎儿染色体异常性缺陷。为了保证每个新生儿都能健康生长发育，有必要加强产前21-三体综合征筛查工作，减少家庭及社会负担。总之，产前筛查非常必要，B超作为一种无创筛查手段，在21-三体综合征筛查具有重要作用，能提高染色体异常检出率，提高新生儿质量，临床值得推广使用。
参考文献：
[1] 邓远琼，斯轶凡，张志娟，等.超声产前诊断胎儿畸形[J].中国介入影像与治疗学，2008，5（6）：460-4621.
[2] 张 荣，蒲汪旸，李 凯，等.胎儿染色体三倍体无创检测技术及其应用进展[J].中国妇幼保健，2013，28（29）：4900-4903.
[3] 任芸芸，李笑天，严英榴，等.中孕期超声筛查胎儿染色体异常软指标的临床价值[J].中国实用妇科与产科杂志，2008，24（1）：41- 43.
[4] 李卫华.B超在胎儿腹裂畸形中的诊断应用[J].中外医学研究，2013，11（31）：60.
[5] Verweij EJ，van den Oever JM，de Boer MA，et al.Diagnostic accuracy of noninvasive detection of fetal trisomy 21 in maternal blood： a systematic review[J].Fetal Diagn Ther，2012，31（2）：81-86.
[6] 程蔚蔚，赵欣荣，张 华，等.孕妇血浆中胎儿游离mRNA检测在唐氏综合征产前诊断中的应用[J].中国实用妇科与产科杂志，2010，26（1）： 53-55.
[7] 姚万发.B超定位下羊膜腔穿刺筛查染色体疾病5例报告[J].中外医学研究，2013，11（12）：135.
[8] 张俊玲，王建秀.933例21-三体综合征筛查[J].中国生育健康杂志，2007，18（3）：171-172.
[9] Bethune M. Literature review and suggested protocol for managing ultrasound soft markers for Down syndrome： thickened nuchal fold，echogenic bowel，shortened femur，shortened humerus， pyelectasis and absent or hypoplastic nasal bone[J].Australas Radiol，2007，51（3）：218-2251
[10] 王逢会，霍满鹏，蒲力群，等.21-三体综合征的细胞遗传学分析[J].延安大学学报：医学科学版，2007，5（4）：1-2.
[11] 梁 青，邓学东，孙玲玲. 超声在孕11～13+6周筛查21-三体综合征中的作用[J]. 医学影像学杂志，2009，19（11）：144.
[12] 顾 莹，赫 飞，张运平，等.超声在18三体综合征产前诊断中的意义[J].中国妇产科临床杂志，2006，7（5）： 340-341.
[13] 邓远琼，斯轶凡，张志娟，等.超声产前诊断胎儿畸形[J].中国介入影像与治疗学，2008，5（6）：460-462.
[14] Tsui NB，Akolekar R，Chiu RW，et al. Synergy of total PLAC4 RNA concentration and measurement of the RNA single-nucleotide polymorphism allelic ratio for the noninvasive prenatal detection of trisomy 21[J].Clin Chem，2010，56（1）：73-81.
[15] 李文凯.遗传学超声在21-三体综合症诊断中的价值[J].中国医疗前沿，2010，5（20）：76.
[16] Palomaki GE，Deciu C，Kloza EM，et al.DNA sequencing of maternal plasma reliably identifies trisomy 18 and trisomy 13 as well as Down syndrome： an international collaborative study[J]. Genet Med，2012，14（3）：296-305.
[17] 常 颖，陈 叙，崔红艳.21-三体综合征妊娠早期联合筛查模式的评估[J].国际妇产科学杂志，2012，39（1）：75.
[18] 李 洁，陈大雁，胡桂朗，等.B超产前检查联合母血清标记物对21-三体综合征的临床诊断价值[J].河北医学，2011，17（5）：577.
关键词：21-三体综合征；B超；临床检测；研究进展
医学上也将21-三体综合征称作唐氏综合征、先天愚型等，属于染色体异常类疾病。有文献报道胎儿染色体异常率较高，平均约150个新生儿中有1个染色体异常[3]。在染色体异常类疾病中21-三体综合征最为常见，这也是人类最早发现的染色体异常疾病，该类患儿智力明显低于正常儿童，还伴有面容萎缩、生长发育受限等，部分患儿还合并先天性心脏病、白血病、免疫功能低下、消化功能不全等，难以正常生活。这些都会给家庭和社会带来巨大的负担，对患儿本身也存在很大的精神压力[4]。因此，产前无创筛查21-三体综合征非常必要，临床意义深远。本文就B超在胎儿21-三体综合征检测中的研究情况进行详细论述。
1. 21-三体综合征概述
21-三体综合征并不少见，活产儿中出现概率为1/600～1/800，可由遗传、散发因素引起，21号染色体部分或整体增加，并与另外一条染色体相连组成异常染色体。研究还发现21-三体综合征发生率与孕妇年龄也有一定关系，20岁孕妇所怀胎儿发病率在0.07%，40岁孕妇所怀胎儿发病率则升至1%[5]。到目前为止，临床尚无有效治疗21-三体综合征的方法，一旦出现异常就会造成严重不良后果。产前筛查所发现的染色体异常者建议终止妊娠，以减少和避免21-三体综合征患儿出生[6]。
20年前我国就开始着手开展产前筛查，筛查手段也在逐渐改善。目前，常用的21-三体综合征的产前筛查手段是检测孕中期母体血清指标，即以酶联免疫法、化学发光法、时间分辨法等测定孕中期血清中hCG（human chorionic gonadotropin，人绒毛膜促性腺激素）、甲胎蛋白，必要时增加游离β-hCG、游离雌三醇、抑制素A等项目检测，诊断时还要综合考虑孕妇年龄及孕周，综合计算21-三体综合征患病风险[7]。近几年，随着B超扫描技术的快速发展，B超开始在21-三体综合征产前筛查中取得了一定应用地位。B超可测量孕早期胎儿颈后透明层厚度、妊娠相关血浆蛋白A等多项指标。在B超扫描下联合血清指标筛查可以使得诊断结果更加精准。另外，还有不少筛查者选择应用产前细胞遗传学技术及荧光原位杂交技术，但这些筛查手段必须经子宫采集胎儿细胞，也就是说要抽吸绒毛或穿刺羊膜腔，虽然这些筛查手段是产前诊断金标准，但毕竟是创伤性筛查，多数孕妇不愿意接受[8]。还有研究者为了提高产前筛查的特异性及灵敏性，对孕妇血清胎盘蛋白13、类胰岛素样生长因子结合蛋白-1、类胰岛素样生长因子-1、类胰岛素样生长因子结合蛋白-3以及解整合素-金属蛋白质酶12等标志蛋白进行深入研究，但到现在为止尚未筛选出特异性标志蛋白[9]。研究者们不断寻求可依赖的产前筛查手段及诊断方法，以期降低侵入性筛查诊断所造成的风险。在上述基础上，B超以其无创性、高分辨率等优势在产前筛查诊断中被大家所认可。
2. B超测量颈部透明层厚度研究进展
NT（nuchal translucency，颈部透明层厚度）检查对胎儿21-染色体异常诊断具有参考价值。B超测量NT来筛查21-三体综合征可将筛查时间提前至孕早期，一般在妊娠10周即可进行[10]。B超扫描途径可经阴道或腹壁。临床研究发现妊娠12周时B超测量NT来筛查21-三体综合征的结果最为准确和清晰[11]。NT厚度是胎儿颈部积液过量积累而成的，在妊娠10～14周表现明显，妊娠20周以后就难以扫描到NT厚度情况。有人在研究中选择超声测量NT厚度、鼻骨、母体血清生活指标等综合评估21-染色体异常风险，发现孕早期非21-三体的胎儿NT厚度会随着顶臀长度增加而上升，还与孕周有关，并认为孕12周是最佳检测时机[12]。苗正友研究孕11～13周B超测量NT值联合血清生化筛查，发现高风险率在2.3%。临床筛查要选择最佳的B超技术或几种B超联合检测。宋桂宁以B超测量78例胎儿NT，3例诊断为染色体异常，且都是21号染色体异常。现在，临床上也公认为胎儿NT厚度对早期筛查21-三体综合征具有重要的参考价值，可作为产前筛查的指征之一。
3. B超扫描检查心脏发育情况
21-三体综合征患儿中50%以上存在心脏发育异常，具体涉及心脏局灶性回声、流出道异常、心脏瓣膜缺损等，心脏局灶性回声者心脏乳头肌周围有骨组织回声，这与胎儿异常染色体有关，在21-三体综合征患儿中发生率较高，因此临床上将其作为超声检查的遗传学指标之一[13]。心室内点状强回声作为产前超声检查中常见的软标记，发生率在2%～5%。心脏瓣膜缺损也是21-三体综合征患儿中一种常见的异常表现。心脏结构异常则是胎儿染色体异常的主要标志，16%心脏结构异常的患儿存在异常染色体，而心脏异常伴有其他异常结构的胎儿染色体异常率则高达66%[14]。有人采取B超筛查诊断21-三体综合征，扫描胎儿全身脏器、测量双颈顶级头围等，确诊26例胎儿21号染色体异常，其中11例患儿心脏发育畸形[15]。
4. B超扫描鼻骨发育不良
胎儿鼻骨要正常发育就要借助于鼻梁周围组织，而细胞外基质又受过氧化反应及Ⅳ型胶原纤维等因素影响。21号染色体异常的胎儿在孕早期或中期就会出现鼻骨发育不良，B超扫描也就难以检测到鼻骨，因此鼻骨扫描时B超诊断21-三体综合征的指标之一。有研究报道中探讨孕早期超声测量NT与鼻骨诊断21-三体综合征情况，结果以鼻骨缺失作为诊断标准时的敏感性要高于NT，且检出率可以高达50%[16]。还有研究报道以B超检查孕11～13周胎儿染色体情况，结果发现鼻骨缺失与21-三体综合征、其他染色体异常都有极高的相关性，且鼻骨超声扫描联合生化检测时21-三体综合征检出率高达95%[17]。产前筛查中以鼻骨缺失作为指标可以得出21-三体综合征预测敏感性在28%、特异性在99.8%。因此，鼻骨发育不良是B超检测21-三体综合征的又一新进展。 5. 骨骼异常及胃肠道异常
21-三体综合征患儿不仅身材矮小，胎儿时期四肢发育低于正常胎儿，所以长骨短小、与躯干比例失调等也是胎儿染色体异常的特征。B超扫描孕中期FL（股骨长）、HL（肱骨长）可判断胎儿21号染色体异常情况。超声扫描胎儿时，正常胎儿的肠道回声强度也可能比周围骨组织强，因此仅靠肠道回声增强不足以诊断染色体异常，但若合并其他结构异常则检出率较高，如合并十二指肠闭锁则染色体异常检出率可达38%，且以21号染色体异常为主[18]。有人分析胎儿肠道回声异常原因，发现与肠道蠕动缓慢、胎粪内液体流动缓慢、消化道缺血、吞咽血性羊水等因素有关，经羊膜穿刺进一步检查确诊为21-三体综合征。
6. 小结
21-三体综合征筛查可分别在孕早期和孕中期进行，筛查时可以B超扫描来清晰探及到宫内胎儿生长、发育情况，观察胎儿是否存在畸形，为21-三体综合征胎儿诊断提供直接依据。联合血清学检测指标可以更加准确的诊断染色体异常情况。加之最近几年三维超声及思维超声技术的快速发展，使得B超检查能更加详细、清楚的观察到宫内胎儿的发育细节，包括胎儿面部、肢体、鼻骨、骨骼、消化道、脏器发育等多个细节，如此也能更及时的发现胎儿染色体异常性缺陷。为了保证每个新生儿都能健康生长发育，有必要加强产前21-三体综合征筛查工作，减少家庭及社会负担。总之，产前筛查非常必要，B超作为一种无创筛查手段，在21-三体综合征筛查具有重要作用，能提高染色体异常检出率，提高新生儿质量，临床值得推广使用。
参考文献：
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[6] 程蔚蔚，赵欣荣，张 华，等.孕妇血浆中胎儿游离mRNA检测在唐氏综合征产前诊断中的应用[J].中国实用妇科与产科杂志，2010，26（1）： 53-55.
[7] 姚万发.B超定位下羊膜腔穿刺筛查染色体疾病5例报告[J].中外医学研究，2013，11（12）：135.
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[9] Bethune M. Literature review and suggested protocol for managing ultrasound soft markers for Down syndrome： thickened nuchal fold，echogenic bowel，shortened femur，shortened humerus， pyelectasis and absent or hypoplastic nasal bone[J].Australas Radiol，2007，51（3）：218-2251
[10] 王逢会，霍满鹏，蒲力群，等.21-三体综合征的细胞遗传学分析[J].延安大学学报：医学科学版，2007，5（4）：1-2.
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[15] 李文凯.遗传学超声在21-三体综合症诊断中的价值[J].中国医疗前沿，2010，5（20）：76.
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