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【摘要】文章分析和探讨了我国药剂学基础研究中的热点领域的靶向制剂的研究的发展情况和基本思路。
【关键词】药剂学；靶向制剂
近年来，随着科学技术的发展，药剂学在新材料、新技术、新方法和基础研究等方面都进入了一个新阶段，尤其表现在靶向制剂方面方兴未艾。本文主要分析和探讨靶向制剂的研究的发展情况和基本思路。在我国NSFC资助的药剂学项目中，为数最多的是靶向制剂，研究项目多达25项，占48.1％。显示了靶向制剂研究在现代药剂学中的重要地位。靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。靶向给药系统能将药物定向输送到靶器官，减少药物在正常组织中的分布，提高疗效，减少药物用量，减轻毒副作用。
1主动靶向制剂的研究
1.1抗体介导的主动靶向为应对乳腺癌研究者将蒽环类抗癌药包裹于白蛋白NP中，然后在NP表面交联抗人乳腺癌单克隆抗体，这样NP犹如药库，当其被注入体内后，在单抗的导向下到达癌变部位时，药物经物理扩散药物即可释放出来发挥疗效。本法的优点是可克服单抗直接与药物分子交联时存在的载药量低、药物和单抗易失活，以及化学键交联后影响药物释放等问题。脑毛细血管内皮细胞表面有高密度的转铁蛋白受体，静往其抗体（OX－26）能优先结合到脑毛细血管内皮细胞上。研究者以一种神经营养因子（NTF）为模型，用分子生物学手段设计一种含OX－26线性单链可变区的融合蛋白，并通过基因工程方法在真核细胞内表达。这种融合蛋白可靶向CNS而无免疫原性；同NTF－OX－26偶税物相比，分子量减小，更易透过血脑屏障（BBB）；由于是在真核细胞内表达，不会影响与抗原的结合力；避免了合成和纯化偶联物的繁琐过程，降低了NTF失活的可能性。
1.2受体介导的主动靶向大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞。有研究者采用以叶酸葡聚精作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时研究将叶酸LS作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体。低密度脂蛋白（LDL）是存在于哺乳类动物血浆中的脂蛋白。LDL受体活性及数量在一些癌细胞中高出正常细胞 20倍以上。因而LDL可携带药物经过特异性LDL受体途径到达靶细胞。LDL是内源性脂蛋白，可避免LS、单抗等被RES迅速清除的缺陷，克服了被动靶向制剂的不足。人类生长激素（GH）进入肝脏后促使生长介素（SOM）产生， GH需与SOM一起才能发挥促进生长的作用。而GH的半衰期短，注射后进入肝脏的量少。利用哺乳动物肝脏所特有的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的识别能力，将GH接上半乳糖基，可将GH靶向肝脏。通过GH中连接半乳糖基的数目可控制进入肝脏的GH量。血红细胞与LS除同样具有脂质双分子层外，其表面还覆盖有糖脂、糖蛋白等。研究者从仿红细胞膜出发，研究这些表面糖基具有的识别功能和稳定双分子膜的功能，进而对LS进行表面修饰，从分细胞水平对载药LS进行研究
2被动靶向制剂的最新研究
被动靶向的机理在于网状内皮系统（RES）具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒（0.1～3μm）作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒（7～30μm）不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 μm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。
2.1用NP和LS实现基因输送研究者近年来采用NP（NC）或阳离子LS包裹基因或转基因细胞，将NP或LS包裹技术和病毒转染技术相结合，用NP或阳离子LS包裹重组腺病毒颗粒，制成载基因NP或阳离子LS。利用NP和LS对肝脏的高度靶向性和对肝细胞的较高通透性，使含有目的基因的重组病毒可广泛均匀的滞留于肝脏内，持续l～2月，并在包裹细胞中不断大量产生，持久地对肝内及淋巴广泛转移癌灶等起治疗作用。
2.2用NP或LS实现肝脏靶向给药肝癌死亡率较高，而使用普通抗癌药后全身分布，有较大的毒副作用。最新研究表明，以新型抗癌药为模型，以聚氰基丙烯酸酯NP为载体，利用被动靶向的机理，研究其作为靶向治疗肝癌的可行性。 5－FU是目前用于治疗消化道肿瘤的主要药物之一，但吸收差，毒性较大。研究者用不同性质的天然物质作为载体，并接入对肝亲和力强的物质，将5－FU制成口服NP，探讨载体的理化性质和肝靶向的相关性，为寻找肝靶向性强、释药时间长的理想载体提供依据。
众所周知，乙肝治疗比较困难，乙肝核心抗原（HBcAg）主要存在于肝细胞核中，表面抗原（HBsAg）主要存在于肝细胞浆中，故设想将抗病毒药载人NP，提高药物在肝脏中的浓度，并使药物不经破坏即进入肝细胞。除此之外，还可在NP表面交联糖蛋白，由于肝细胞膜上存在糖蛋白受体，可进一步提高NP对肝细胞的靶向性。
2.3用MS实现肺部靶向给药 研究者选用对肺癌有效的抗癌药为模型，以明胶MS为载体，通过控制粒度大小，将药物导向肺部，可提高疗效，减少剂量，降低副作用。结核病是我国常见病之一。研究者用载药MS进行支气管动脉栓塞，使药物在肺部有较高的浓度，降低全身的毒副反应，对治疗大量咯血的病人具有十分重要的意义。
主被动靶向制剂的研究进一步推动了药学学和医药产业的发展，将会给更多的患者带来福音。
参考文献
［1］陆彬. 药物新剂型与新技术. 北京：人民卫生出版社，1998.4
［2］杨宗炎.抗肿瘤药物国内外进展.上海医药，1999， 20(2):35～39
【关键词】药剂学；靶向制剂
近年来，随着科学技术的发展，药剂学在新材料、新技术、新方法和基础研究等方面都进入了一个新阶段，尤其表现在靶向制剂方面方兴未艾。本文主要分析和探讨靶向制剂的研究的发展情况和基本思路。在我国NSFC资助的药剂学项目中，为数最多的是靶向制剂，研究项目多达25项，占48.1％。显示了靶向制剂研究在现代药剂学中的重要地位。靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。靶向给药系统能将药物定向输送到靶器官，减少药物在正常组织中的分布，提高疗效，减少药物用量，减轻毒副作用。
1主动靶向制剂的研究
1.1抗体介导的主动靶向为应对乳腺癌研究者将蒽环类抗癌药包裹于白蛋白NP中，然后在NP表面交联抗人乳腺癌单克隆抗体，这样NP犹如药库，当其被注入体内后，在单抗的导向下到达癌变部位时，药物经物理扩散药物即可释放出来发挥疗效。本法的优点是可克服单抗直接与药物分子交联时存在的载药量低、药物和单抗易失活，以及化学键交联后影响药物释放等问题。脑毛细血管内皮细胞表面有高密度的转铁蛋白受体，静往其抗体（OX－26）能优先结合到脑毛细血管内皮细胞上。研究者以一种神经营养因子（NTF）为模型，用分子生物学手段设计一种含OX－26线性单链可变区的融合蛋白，并通过基因工程方法在真核细胞内表达。这种融合蛋白可靶向CNS而无免疫原性；同NTF－OX－26偶税物相比，分子量减小，更易透过血脑屏障（BBB）；由于是在真核细胞内表达，不会影响与抗原的结合力；避免了合成和纯化偶联物的繁琐过程，降低了NTF失活的可能性。
1.2受体介导的主动靶向大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞。有研究者采用以叶酸葡聚精作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时研究将叶酸LS作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体。低密度脂蛋白（LDL）是存在于哺乳类动物血浆中的脂蛋白。LDL受体活性及数量在一些癌细胞中高出正常细胞 20倍以上。因而LDL可携带药物经过特异性LDL受体途径到达靶细胞。LDL是内源性脂蛋白，可避免LS、单抗等被RES迅速清除的缺陷，克服了被动靶向制剂的不足。人类生长激素（GH）进入肝脏后促使生长介素（SOM）产生， GH需与SOM一起才能发挥促进生长的作用。而GH的半衰期短，注射后进入肝脏的量少。利用哺乳动物肝脏所特有的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的识别能力，将GH接上半乳糖基，可将GH靶向肝脏。通过GH中连接半乳糖基的数目可控制进入肝脏的GH量。血红细胞与LS除同样具有脂质双分子层外，其表面还覆盖有糖脂、糖蛋白等。研究者从仿红细胞膜出发，研究这些表面糖基具有的识别功能和稳定双分子膜的功能，进而对LS进行表面修饰，从分细胞水平对载药LS进行研究
2被动靶向制剂的最新研究
被动靶向的机理在于网状内皮系统（RES）具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒（0.1～3μm）作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒（7～30μm）不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 μm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。
2.1用NP和LS实现基因输送研究者近年来采用NP（NC）或阳离子LS包裹基因或转基因细胞，将NP或LS包裹技术和病毒转染技术相结合，用NP或阳离子LS包裹重组腺病毒颗粒，制成载基因NP或阳离子LS。利用NP和LS对肝脏的高度靶向性和对肝细胞的较高通透性，使含有目的基因的重组病毒可广泛均匀的滞留于肝脏内，持续l～2月，并在包裹细胞中不断大量产生，持久地对肝内及淋巴广泛转移癌灶等起治疗作用。
2.2用NP或LS实现肝脏靶向给药肝癌死亡率较高，而使用普通抗癌药后全身分布，有较大的毒副作用。最新研究表明，以新型抗癌药为模型，以聚氰基丙烯酸酯NP为载体，利用被动靶向的机理，研究其作为靶向治疗肝癌的可行性。 5－FU是目前用于治疗消化道肿瘤的主要药物之一，但吸收差，毒性较大。研究者用不同性质的天然物质作为载体，并接入对肝亲和力强的物质，将5－FU制成口服NP，探讨载体的理化性质和肝靶向的相关性，为寻找肝靶向性强、释药时间长的理想载体提供依据。
众所周知，乙肝治疗比较困难，乙肝核心抗原（HBcAg）主要存在于肝细胞核中，表面抗原（HBsAg）主要存在于肝细胞浆中，故设想将抗病毒药载人NP，提高药物在肝脏中的浓度，并使药物不经破坏即进入肝细胞。除此之外，还可在NP表面交联糖蛋白，由于肝细胞膜上存在糖蛋白受体，可进一步提高NP对肝细胞的靶向性。
2.3用MS实现肺部靶向给药 研究者选用对肺癌有效的抗癌药为模型，以明胶MS为载体，通过控制粒度大小，将药物导向肺部，可提高疗效，减少剂量，降低副作用。结核病是我国常见病之一。研究者用载药MS进行支气管动脉栓塞，使药物在肺部有较高的浓度，降低全身的毒副反应，对治疗大量咯血的病人具有十分重要的意义。
主被动靶向制剂的研究进一步推动了药学学和医药产业的发展，将会给更多的患者带来福音。
参考文献
［1］陆彬. 药物新剂型与新技术. 北京：人民卫生出版社，1998.4
［2］杨宗炎.抗肿瘤药物国内外进展.上海医药，1999， 20(2):35～39