论文部分内容阅读
摘 要：低温恒温仪器主要是通过全封闭形式的压缩机组进行制冷，并且和XMT模拟数字PID自动控制系统相结合，该仪器所表现出的工作温度范围较大，范围在-80℃-300℃左右。该仪器目前被广泛的使用在生物、制药等领域中的冷却和加热操作中。本篇文章主要针对低温恒温仪器在头孢的抗生素合成实验中的实际应用进行了全面详细的探讨，仪器为低温恒温仪的应用发展作出贡献。
关键词：低温恒温仪器 头孢合成反应
在制药过程中，相应的抗生素合成，实质上有着极为严苛的温度要求，在这样的情况下，就只能够采取相应的温度控制设备，来为抗生素的合成提供一个良好的空间。低温恒温仪器便是一种有效的温度控制仪器，该仪器本身所表现出性能极为优秀，为抗生素合成起到了良好的辅助作用。下文主要针对低温恒温仪器在投保类抗生素合成实验中的实际应用进行了全面详细的探讨。
1 实验背景
头孢菌素属于β-内酰胺类抗生素，自1926年问世以来已发展到了第五代，具有高效、低毒、抗菌谱广、耐酸、耐酶、结构易改造等特点，使其在临床上得到广泛应用。目前已证实氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、非奈西林、羟苄西林、头孢噻吩、头孢噻啶等半合成β-内酰胺类抗生素能够形成聚合物，并由此引发过敏性反应。头孢菌素以7一氨基头孢烷酸（7一ACA）为母核，具有3位和7位两个活性取代基，当头孢菌素被碱水解或胺解时，最终产物大多是以侧链7位为主的降解产物，也就是说各种头孢菌素侧链7位可能成为过敏反应的主要抗原决定簇。⑴：头孢菌素类抗生素的自身聚合主要有两种方式⑵：首先是与母核结构有关的聚合反应（N型聚合反应）：β-内酰胺环开环，形成具有亲核攻击能力的仲氨基结构，再与另一头孢菌素分子的簇基发生亲核加成反应，形成聚合物.其次是7位侧链中的活性基团（主要为自由氮基值接亲核攻击β-内酰胺环中的羰基碳原子，形成聚合物（L型聚合反应）。
有文献报道贮存温度和分装条件等对头孢菌素类抗生素中高分子杂质的增加程度有显著影响，因此，应该尽量低温储存和运输，并控制好湿度和包装条件，以避免聚合物的增加⑶。而在PH不是中性的合成反应时这种情况尤其严重。
那么，在针对头孢母环头孢类化合物执行合成反应工作的过程中，就必须要采取低温源来进行控制。现目前，在实验室进行实验的过程中，主要采取的低温控制技术有三种：液氮降温法，该降温方式所表现出的主要优势就在于，没有任何残留，但是会导致一定的反应溶剂被直接带走，导致实验过程中的反应溶剂出现不稳定现象；无机盐加冰法，该方式的优势主要在于取材便捷、经济，但是降温的效果并不稳定，并且降温效果也不均匀；低温恒温槽，该低温处理方式所表现出的优势主要在于低温的精确控制性，但是該仪器的价格过于昂贵。但是在执行头孢抗生素实验的过程中，为了能够使得实验更加的精确，只使用了第三种低温控制技术。
2 实验器材
2.1 低温恒温槽
2.11型号DFY低温恒温槽，厂家杭州惠创仪器设备有限公司，制冷量85～600kJ。温度范围为-80～300℃.
2.12型号HZFY-2-B低温恒温槽，厂家无锡晟泽理化器械有限公司，制冷量185～980kJ。温度范围为-60～20℃.
2.2 载冷剂：乙醇、甲醇
3 实验选型
3.1 载冷剂的选择
乙醇的熔点为- 114.3 ℃ ， 而甲醇的熔点为-97.8℃，二者都适合做头孢化学反应的载冷剂，而且价格便宜易得。那么是不是二者都可以做为头孢实验合成用的载冷剂呢？在实验过程中，我们分别使用乙醇、甲醇做载冷剂。由上述实验，我们发现，温度降得越低，做的批次越多，乙醇做载冷剂仪器降温慢的趋势就越明显。在实验中，我们观察到乙醇做载冷剂仪器周围不断地有少量冰晶析出，而甲醇几乎没有这种现象。这可能是由于乙醇的吸湿性较强引起的。不断吸附在乙醇表面的水在低温生成了冰， 从而阻止了其快速降温。而甲醇吸湿性较弱，所以这种现象基本看不到。从上面的分析来看，甲醇不失为良好的冷载体。
3.2 实验室头孢合成反应需要制冷量的计算
头孢类抗生素—头孢唑肟钠的合成需要在5℃以下，而成盐却在0℃以下3小时才能完成；头孢匹罗氢碘酸盐的合成在0～5℃3小时完成；头孢喹诺氢碘酸盐的合成在-10℃以下30分钟完成；头孢丙烯的合成则需要达到-30℃左右。我们选择实验室最低温-30℃，把2升甲醇冷载体从25℃降至-30℃需要的冷量为：
Q=V*ρ*C*（T2-T1）
式中V为甲醇冷载体体积（2升），ρ为甲醇密度0.79*103kg/m3 ，C为甲醇的比热，取0℃时的平均比热2.4kJ/kg·℃， T2为物料降温温度-30℃，T1为物料初始温度20℃。
Q=0.002*0.79*103*2.4*（-30-20）=-189.6 kJ
3.3 低温恒温仪器的选型
当求出了具体的制冷压缩机制冷量之后，就可以直接依据厂家所提供的相关制冷压缩机参数，来对于适合的制冷压缩机进行选择。上文所求出的通过甲醇来循环制冷的系统，在1h之内完全精确到需求温度，所需要耗费的制冷量在189.6kJ。那么依据相关厂家所公布的性能参数表来进行观察，如果说能够在半小时之内直接将温度下降到-30℃，那么两个方卖弄所呈现出的相关要求都能够完全满足，本文之所以选择DFY型号的低温恒温槽，其根本原因就是由于该仪器所具备的经济实用性，并且具备了相关的加热功能。但是，使用HZFY-2-B型号的低温恒温槽所表现出的相关制冷量，却是远远超出了实验室头孢抗生素合成的实际需求，并且还不具备相应的加热效果，便捷性并不强。
3.4 制冷系统的试运行并载冷剂更换周期
当把2L剂量，温度为20℃的甲醇直接冷却到-35℃的温度。整个过程大约需要30min，在降温期间，所表现出的降温平均值为每分钟1.7℃。但是通过甲醇来将物料直接从20℃降低到-30℃，那么整个过程就需要耗费50min左右，而物料在这一过程中所表现出的降温平均值为1℃，从相关的试验参数来看，该制冷系统完全满足头孢类抗生素的合成反应温度要求。运行40批后所用时间快速增加，这主要由于载冷剂挥发，使得冷载体不足，另有少量水份及空气尘埃混入，至使系统不够稳定恒久，即行更换载冷剂。
4 实验结论
综上所述，上文针对低温恒温仪器的选型、冷载体、制冷量、载体更换周期等几个方面的应用进行探讨，并且采取实验对比分析措施之后，得出结论为：在低温恒温仪器中最适宜使用的冷载体为甲醇，而对于头孢类反应体系来说，应当要使用更加适合的DFY低温恒温槽。总之，低温恒温仪器在头孢类抗生素合成实验中，所表现出的应用性能较为良好，值得进行推广应用。■
参考文献
[1] 头孢呋辛钠和头孢呋辛酯制备工艺的研究，平志存、导师萧泛舟、谭天伟，北京化工大学硕士学位论文。
[2]3一取代基头孢菌素类抗生素质量控制研究，谢红艳，导师赵桂森，山东大学硕士学位论文。
[3]浅析化学制药中低温合成反应的实现，伍柳毅，企业技术开发，2006第25卷第12期，41-42
关键词：低温恒温仪器 头孢合成反应
在制药过程中，相应的抗生素合成，实质上有着极为严苛的温度要求，在这样的情况下，就只能够采取相应的温度控制设备，来为抗生素的合成提供一个良好的空间。低温恒温仪器便是一种有效的温度控制仪器，该仪器本身所表现出性能极为优秀，为抗生素合成起到了良好的辅助作用。下文主要针对低温恒温仪器在投保类抗生素合成实验中的实际应用进行了全面详细的探讨。
1 实验背景
头孢菌素属于β-内酰胺类抗生素，自1926年问世以来已发展到了第五代，具有高效、低毒、抗菌谱广、耐酸、耐酶、结构易改造等特点，使其在临床上得到广泛应用。目前已证实氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、非奈西林、羟苄西林、头孢噻吩、头孢噻啶等半合成β-内酰胺类抗生素能够形成聚合物，并由此引发过敏性反应。头孢菌素以7一氨基头孢烷酸（7一ACA）为母核，具有3位和7位两个活性取代基，当头孢菌素被碱水解或胺解时，最终产物大多是以侧链7位为主的降解产物，也就是说各种头孢菌素侧链7位可能成为过敏反应的主要抗原决定簇。⑴：头孢菌素类抗生素的自身聚合主要有两种方式⑵：首先是与母核结构有关的聚合反应（N型聚合反应）：β-内酰胺环开环，形成具有亲核攻击能力的仲氨基结构，再与另一头孢菌素分子的簇基发生亲核加成反应，形成聚合物.其次是7位侧链中的活性基团（主要为自由氮基值接亲核攻击β-内酰胺环中的羰基碳原子，形成聚合物（L型聚合反应）。
有文献报道贮存温度和分装条件等对头孢菌素类抗生素中高分子杂质的增加程度有显著影响，因此，应该尽量低温储存和运输，并控制好湿度和包装条件，以避免聚合物的增加⑶。而在PH不是中性的合成反应时这种情况尤其严重。
那么，在针对头孢母环头孢类化合物执行合成反应工作的过程中，就必须要采取低温源来进行控制。现目前，在实验室进行实验的过程中，主要采取的低温控制技术有三种：液氮降温法，该降温方式所表现出的主要优势就在于，没有任何残留，但是会导致一定的反应溶剂被直接带走，导致实验过程中的反应溶剂出现不稳定现象；无机盐加冰法，该方式的优势主要在于取材便捷、经济，但是降温的效果并不稳定，并且降温效果也不均匀；低温恒温槽，该低温处理方式所表现出的优势主要在于低温的精确控制性，但是該仪器的价格过于昂贵。但是在执行头孢抗生素实验的过程中，为了能够使得实验更加的精确，只使用了第三种低温控制技术。
2 实验器材
2.1 低温恒温槽
2.11型号DFY低温恒温槽，厂家杭州惠创仪器设备有限公司，制冷量85～600kJ。温度范围为-80～300℃.
2.12型号HZFY-2-B低温恒温槽，厂家无锡晟泽理化器械有限公司，制冷量185～980kJ。温度范围为-60～20℃.
2.2 载冷剂：乙醇、甲醇
3 实验选型
3.1 载冷剂的选择
乙醇的熔点为- 114.3 ℃ ， 而甲醇的熔点为-97.8℃，二者都适合做头孢化学反应的载冷剂，而且价格便宜易得。那么是不是二者都可以做为头孢实验合成用的载冷剂呢？在实验过程中，我们分别使用乙醇、甲醇做载冷剂。由上述实验，我们发现，温度降得越低，做的批次越多，乙醇做载冷剂仪器降温慢的趋势就越明显。在实验中，我们观察到乙醇做载冷剂仪器周围不断地有少量冰晶析出，而甲醇几乎没有这种现象。这可能是由于乙醇的吸湿性较强引起的。不断吸附在乙醇表面的水在低温生成了冰， 从而阻止了其快速降温。而甲醇吸湿性较弱，所以这种现象基本看不到。从上面的分析来看，甲醇不失为良好的冷载体。
3.2 实验室头孢合成反应需要制冷量的计算
头孢类抗生素—头孢唑肟钠的合成需要在5℃以下，而成盐却在0℃以下3小时才能完成；头孢匹罗氢碘酸盐的合成在0～5℃3小时完成；头孢喹诺氢碘酸盐的合成在-10℃以下30分钟完成；头孢丙烯的合成则需要达到-30℃左右。我们选择实验室最低温-30℃，把2升甲醇冷载体从25℃降至-30℃需要的冷量为：
Q=V*ρ*C*（T2-T1）
式中V为甲醇冷载体体积（2升），ρ为甲醇密度0.79*103kg/m3 ，C为甲醇的比热，取0℃时的平均比热2.4kJ/kg·℃， T2为物料降温温度-30℃，T1为物料初始温度20℃。
Q=0.002*0.79*103*2.4*（-30-20）=-189.6 kJ
3.3 低温恒温仪器的选型
当求出了具体的制冷压缩机制冷量之后，就可以直接依据厂家所提供的相关制冷压缩机参数，来对于适合的制冷压缩机进行选择。上文所求出的通过甲醇来循环制冷的系统，在1h之内完全精确到需求温度，所需要耗费的制冷量在189.6kJ。那么依据相关厂家所公布的性能参数表来进行观察，如果说能够在半小时之内直接将温度下降到-30℃，那么两个方卖弄所呈现出的相关要求都能够完全满足，本文之所以选择DFY型号的低温恒温槽，其根本原因就是由于该仪器所具备的经济实用性，并且具备了相关的加热功能。但是，使用HZFY-2-B型号的低温恒温槽所表现出的相关制冷量，却是远远超出了实验室头孢抗生素合成的实际需求，并且还不具备相应的加热效果，便捷性并不强。
3.4 制冷系统的试运行并载冷剂更换周期
当把2L剂量，温度为20℃的甲醇直接冷却到-35℃的温度。整个过程大约需要30min，在降温期间，所表现出的降温平均值为每分钟1.7℃。但是通过甲醇来将物料直接从20℃降低到-30℃，那么整个过程就需要耗费50min左右，而物料在这一过程中所表现出的降温平均值为1℃，从相关的试验参数来看，该制冷系统完全满足头孢类抗生素的合成反应温度要求。运行40批后所用时间快速增加，这主要由于载冷剂挥发，使得冷载体不足，另有少量水份及空气尘埃混入，至使系统不够稳定恒久，即行更换载冷剂。
4 实验结论
综上所述，上文针对低温恒温仪器的选型、冷载体、制冷量、载体更换周期等几个方面的应用进行探讨，并且采取实验对比分析措施之后，得出结论为：在低温恒温仪器中最适宜使用的冷载体为甲醇，而对于头孢类反应体系来说，应当要使用更加适合的DFY低温恒温槽。总之，低温恒温仪器在头孢类抗生素合成实验中，所表现出的应用性能较为良好，值得进行推广应用。■
参考文献
[1] 头孢呋辛钠和头孢呋辛酯制备工艺的研究，平志存、导师萧泛舟、谭天伟，北京化工大学硕士学位论文。
[2]3一取代基头孢菌素类抗生素质量控制研究，谢红艳，导师赵桂森，山东大学硕士学位论文。
[3]浅析化学制药中低温合成反应的实现，伍柳毅，企业技术开发，2006第25卷第12期，41-42