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【摘 要】对国内外“超药品说明书用药”现象进行分析，指出超说明书用药存在的原因及其危害性。呼吁卫生行政部门和药品监管部门应重视“超说明书用药”立法问题。
【关键词】超说明书；用药；现状；建议
【中图分类号】R720.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0519-02
超药品说明书用药（Off-label uses），是指临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在具有法律效力的说明书之内的用法，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证、用药方法或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情况，又称超范围用药、药品未注册用药或药品说明书之外的用法。药品说明书之外的用法通常经过广泛研究，已有大量文献报道，与药物滥用不同。目前，世界各国“超说明书用药”的现象十分普遍。据相关资料显示，成人患者药品注册外用法比例占7.5%―40%，儿科住院患者药品注册外用法比例高达50%—90%。因此，“超说明书用药”作为不得不面对的现象已越来越被医药专家、学者所关注。
1 超说明书用药的现状及使用风险
1.1 国外
统计分析结果显示，（1）目前，全球有与药品超说明书使用相关立法的国家共7个，它们是美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。除印度禁止超说明书用药外，其余6国均允许合理的超说明书用药，但仅英国和爱尔兰明确规定了超说明书处方权。（2）在明确超说明书用药责任的国家中，主要责任仍由医务人员承担。（3）有10个国家的政府部门或学术组织发布了与超说明书用药相关的指南或（和）建议。
一项对英国利物浦妇产科医院17000张产前处方的连续抽样调查显示，75%的处方存在超说明书用药的情况，但其中大多数被认为是安全的。[1]在美国，21%的门诊处方存在超适应症使用药物，其中抗惊厥药超适应症使用量最大，占销售额的74%，其次分别为抗精神病药（60%）和抗生素（41%）。[2]
1.2 国内
我国对药品说明书之外的用法尚无明确立法，但这一现象在临床诊疗活动中却普遍存在。其主要表现为：（1）超适应症用药：枸橼酸他莫昔芬片用于男性不孕症；盐酸二甲双胍片用于治疗多囊卵巢综合征；利多卡因用于治疗美尼尔综合征；黄体酮用于治疗输尿管结石等。（2）超禁忌症用药：硫酸沙丁胺醇片用于先兆流产，但说明书中规定孕妇禁用。（3）超用法用量用药：维生素C 注射液在《临床用药须知（2005）》和药品说明书中均规定：一般治疗的使用量在每日100mg～500mg，而临床常用量超过此标准的相当多；制霉菌素口服剂型外用治疗小儿鹅口疮。
虽然我国已先后制定了规范临床用药的多部法规，包括《药品说明书和标签管理规定》、《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《处方管理办法》等，但是迄今为止，我国尚无法规针对超说明书用药问题做出专门规范。
2010年3月，广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，成为中国第一部由专业协会发布的超说明书用药规范。这份《专家共识》认为，在根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的资料后，同时出于对患者利益的考虑，没有欺骗行为等前提下，“药品未注册用法”是合理的。但《专家共识》指出，在临床实践中，药品未注册用法应具备多个条件，其中包括：在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；用药目的必须仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究；有合理的医学实践证据，比如充分的文献报道、循证医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应症的研究结果等；经医院药事管理与药物治疗学委员会或药事管理委员会及伦理委员会批准；应书面告知患者药品未注册用法的性质和该用法可能出现的各种不可预测的危险，并在患者表示理解后签署知情同意书。 [3]
1.3 使用风险
超药品说明书用药现象的存在具有一定的合理性和必要性，但是超说明书用药有可能因没有大量临床研究数据支持，使患者用药出现严重的不良反应；或因超说明书用药未获得药品监管部门批准，使超药品说明书用药不受法律保护，由此导致的不良后果医生和药师要承担相应法律责任。
2 超说明书用药现象产生的原因
2.1 药品说明书具有滞后性
首先，药品上市前研究的病例数少，研究时间短。而医学是一门在实践中不断发展的学科，随着药品上市，临床经验的增加，临床试验的验证，药品的适应症或功能主治都会有所变化，很多具有循证医学证据对患者治疗有利、已在临床广泛使用的用法未及时加入药品说明书。因此，药品说明书不一定已全面代表药品目前的治疗信息。其次，出于时间和成本等方面的考虑，制药企业不愿主动更改药品说明书。上市后药品若要更改药品说明书，制药企业要为新的用法提供大量的有效性和安全性数据，并由国家药监局对此进行严格审批，在这过程中要花费大量时间和成本。以美国为例，美国FDA审批一个新药大约需要8-9年，耗资约3.68亿美元，而对已经上市药品新适应症的审批，其所耗时间与资金与新药相同。
2.2 部分药品生产企业药品说明书有待规范
药品在医疗机构的具体使用中，发现有些药品生产企业的药品说明书有欠规范，这也造成了超说明书用药现象的产生。王功顺[4]在对其医院药品说明书抽查分析后发现，有些药品说明书存在问题：用法用量不合理；表述重复或自相矛盾；孕妇及哺乳期妇女用药规定不合理；注意事项与药物相互作用概念不相关；适应症不完整；药物过量处理描述不清等。
2.3 儿童药品品种、剂型缺乏
儿童临床试验的复杂程序和风险远高于成人临床试验，同时，很多儿童药物的季节性较强，生产成本高、利润低，很多企业不愿投入财力、精力专注于儿童用药的研发。使得大量儿童患者不得不被动接受超药品说明书用药。
3 讨论及建议
当前，我国超说明书用药面临着法律和临床治疗两难的抉择：一方面，医疗事故鉴定以药品说明书为依据，另一方面，医生有时为了患者治疗需要必须超说明书用药。本人认为，国家应当建立相关的政策法规，对超说明书用药进行科学的管理，使其使用合法化，并得到规范。一旦因用药问题发生医疗纠纷，医务人员可降低法律风险，从而实现“帮了病人，又保护了自己”的目的。重庆第三军医大学新桥医院药剂科张恩娟主任认为“从健全法律法规的角度上，医疗监管部门应出台一些相应的对超说明书用药的管理办法或文件，当医生根据实际病情需要超说明书使用某种药品时，可根据规定在医院药品管理部门备案，并进行相关记录，以做到规范管理，避免药物滥用。”
建议：
1. 医务人员应当遵循良好的医疗行为规范。当超说明书用药不可避免时，应用良好的行为规范来降低医疗风险：（1）用药目的是否仅仅是为了患者利益，而不是试验研究，或其他关乎医生自身利益的使用。而且必须保证利益大于可能出现的危险。（2）超适应症使用应该有必要的科学依据、会诊意见、充分的临床实践和相关文献、研究报道。（3）患者应享有知情权。在使用说明书之外的用法时，医生应告知患者用药的依据、治疗步骤、预后情况及可能出现的不良反应，并经患者知情同意后，方可使用。
2. 国家应通过立法来明确药品生产企业对药品说明书的法律责任，对药品说明书标注的适应症的新增和删减承担法律责任，以使其重视药品说明书的修改和完善。
参考文献：
[1] 张钰莹，于丽.超说明书用药理与法的考量[J].中国处方药，2010，10（1）：20-21
[2] Stafford RS.Regulating off-label drug use-rethinking the role of the FDA[J].N Engl J Med，2008，358（14）：1427
[3] 关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知.今日药学，2010，20（4）：1-3
[4] 王功顺.浅析药品说明书存在的问题.中国医药指南，2012，10（13）：392-393
【关键词】超说明书；用药；现状；建议
【中图分类号】R720.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0519-02
超药品说明书用药（Off-label uses），是指临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在具有法律效力的说明书之内的用法，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证、用药方法或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情况，又称超范围用药、药品未注册用药或药品说明书之外的用法。药品说明书之外的用法通常经过广泛研究，已有大量文献报道，与药物滥用不同。目前，世界各国“超说明书用药”的现象十分普遍。据相关资料显示，成人患者药品注册外用法比例占7.5%―40%，儿科住院患者药品注册外用法比例高达50%—90%。因此，“超说明书用药”作为不得不面对的现象已越来越被医药专家、学者所关注。
1 超说明书用药的现状及使用风险
1.1 国外
统计分析结果显示，（1）目前，全球有与药品超说明书使用相关立法的国家共7个，它们是美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。除印度禁止超说明书用药外，其余6国均允许合理的超说明书用药，但仅英国和爱尔兰明确规定了超说明书处方权。（2）在明确超说明书用药责任的国家中，主要责任仍由医务人员承担。（3）有10个国家的政府部门或学术组织发布了与超说明书用药相关的指南或（和）建议。
一项对英国利物浦妇产科医院17000张产前处方的连续抽样调查显示，75%的处方存在超说明书用药的情况，但其中大多数被认为是安全的。[1]在美国，21%的门诊处方存在超适应症使用药物，其中抗惊厥药超适应症使用量最大，占销售额的74%，其次分别为抗精神病药（60%）和抗生素（41%）。[2]
1.2 国内
我国对药品说明书之外的用法尚无明确立法，但这一现象在临床诊疗活动中却普遍存在。其主要表现为：（1）超适应症用药：枸橼酸他莫昔芬片用于男性不孕症；盐酸二甲双胍片用于治疗多囊卵巢综合征；利多卡因用于治疗美尼尔综合征；黄体酮用于治疗输尿管结石等。（2）超禁忌症用药：硫酸沙丁胺醇片用于先兆流产，但说明书中规定孕妇禁用。（3）超用法用量用药：维生素C 注射液在《临床用药须知（2005）》和药品说明书中均规定：一般治疗的使用量在每日100mg～500mg，而临床常用量超过此标准的相当多；制霉菌素口服剂型外用治疗小儿鹅口疮。
虽然我国已先后制定了规范临床用药的多部法规，包括《药品说明书和标签管理规定》、《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《处方管理办法》等，但是迄今为止，我国尚无法规针对超说明书用药问题做出专门规范。
2010年3月，广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，成为中国第一部由专业协会发布的超说明书用药规范。这份《专家共识》认为，在根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的资料后，同时出于对患者利益的考虑，没有欺骗行为等前提下，“药品未注册用法”是合理的。但《专家共识》指出，在临床实践中，药品未注册用法应具备多个条件，其中包括：在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；用药目的必须仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究；有合理的医学实践证据，比如充分的文献报道、循证医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应症的研究结果等；经医院药事管理与药物治疗学委员会或药事管理委员会及伦理委员会批准；应书面告知患者药品未注册用法的性质和该用法可能出现的各种不可预测的危险，并在患者表示理解后签署知情同意书。 [3]
1.3 使用风险
超药品说明书用药现象的存在具有一定的合理性和必要性，但是超说明书用药有可能因没有大量临床研究数据支持，使患者用药出现严重的不良反应；或因超说明书用药未获得药品监管部门批准，使超药品说明书用药不受法律保护，由此导致的不良后果医生和药师要承担相应法律责任。
2 超说明书用药现象产生的原因
2.1 药品说明书具有滞后性
首先，药品上市前研究的病例数少，研究时间短。而医学是一门在实践中不断发展的学科，随着药品上市，临床经验的增加，临床试验的验证，药品的适应症或功能主治都会有所变化，很多具有循证医学证据对患者治疗有利、已在临床广泛使用的用法未及时加入药品说明书。因此，药品说明书不一定已全面代表药品目前的治疗信息。其次，出于时间和成本等方面的考虑，制药企业不愿主动更改药品说明书。上市后药品若要更改药品说明书，制药企业要为新的用法提供大量的有效性和安全性数据，并由国家药监局对此进行严格审批，在这过程中要花费大量时间和成本。以美国为例，美国FDA审批一个新药大约需要8-9年，耗资约3.68亿美元，而对已经上市药品新适应症的审批，其所耗时间与资金与新药相同。
2.2 部分药品生产企业药品说明书有待规范
药品在医疗机构的具体使用中，发现有些药品生产企业的药品说明书有欠规范，这也造成了超说明书用药现象的产生。王功顺[4]在对其医院药品说明书抽查分析后发现，有些药品说明书存在问题：用法用量不合理；表述重复或自相矛盾；孕妇及哺乳期妇女用药规定不合理；注意事项与药物相互作用概念不相关；适应症不完整；药物过量处理描述不清等。
2.3 儿童药品品种、剂型缺乏
儿童临床试验的复杂程序和风险远高于成人临床试验，同时，很多儿童药物的季节性较强，生产成本高、利润低，很多企业不愿投入财力、精力专注于儿童用药的研发。使得大量儿童患者不得不被动接受超药品说明书用药。
3 讨论及建议
当前，我国超说明书用药面临着法律和临床治疗两难的抉择：一方面，医疗事故鉴定以药品说明书为依据，另一方面，医生有时为了患者治疗需要必须超说明书用药。本人认为，国家应当建立相关的政策法规，对超说明书用药进行科学的管理，使其使用合法化，并得到规范。一旦因用药问题发生医疗纠纷，医务人员可降低法律风险，从而实现“帮了病人，又保护了自己”的目的。重庆第三军医大学新桥医院药剂科张恩娟主任认为“从健全法律法规的角度上，医疗监管部门应出台一些相应的对超说明书用药的管理办法或文件，当医生根据实际病情需要超说明书使用某种药品时，可根据规定在医院药品管理部门备案，并进行相关记录，以做到规范管理，避免药物滥用。”
建议：
1. 医务人员应当遵循良好的医疗行为规范。当超说明书用药不可避免时，应用良好的行为规范来降低医疗风险：（1）用药目的是否仅仅是为了患者利益，而不是试验研究，或其他关乎医生自身利益的使用。而且必须保证利益大于可能出现的危险。（2）超适应症使用应该有必要的科学依据、会诊意见、充分的临床实践和相关文献、研究报道。（3）患者应享有知情权。在使用说明书之外的用法时，医生应告知患者用药的依据、治疗步骤、预后情况及可能出现的不良反应，并经患者知情同意后，方可使用。
2. 国家应通过立法来明确药品生产企业对药品说明书的法律责任，对药品说明书标注的适应症的新增和删减承担法律责任，以使其重视药品说明书的修改和完善。
参考文献：
[1] 张钰莹，于丽.超说明书用药理与法的考量[J].中国处方药，2010，10（1）：20-21
[2] Stafford RS.Regulating off-label drug use-rethinking the role of the FDA[J].N Engl J Med，2008，358（14）：1427
[3] 关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知.今日药学，2010，20（4）：1-3
[4] 王功顺.浅析药品说明书存在的问题.中国医药指南，2012，10（13）：392-393