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【摘要】基因学在近几年得到全面发展，通过对生物基因进行测序分析，进而了解生物生存的秘密，探究生物体出现异变、疾病的原因，对于推动生物体健康成长具有十分重要的意义。尤其是人类，在DNA中携带大量的遗传信息，通过基因测序可以破解这些遗传信息中携带的信息，为疾病预防等提供相应的数据参考。高通量测序技术（英文全称：next-generation sequencing，英文简称：NGS）是进行DNA测序的一种新型手段，此种手段属于“二代测序技术”之中的一种，运用此种技术对于提高基因测序效率具有十分重要的意义。本文将综述基因组高通量测序技术进展，以及此项技术在预防医学中应用进展，希望可以为医学技术发展提供数据支持。
【关键词】高通量测序技术;基因组;预防医学;NGS;DNA片段
【中图分类号】R346 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.04.285
【Abstract】 Genetics has been fully developed in recent years. By sequencing and analyzing biological genes， understanding the secrets of biological survival and exploring the causes of biological mutations and diseases is of great significance for promoting the healthy growth of organisms. Humans， in particular， carry a large amount of genetic information in their DNA. Through gene sequencing， the information contained in this genetic information can be deciphered to provide corresponding data references for disease prevention and so on. High-throughput sequencing technology （English full name： next-generation sequencing， English abbreviation： NGS） is a new type of DNA sequencing method. This method is one of the “second-generation sequencing technologies”. Improving the efficiency of gene sequencing is of great significance. This article will review the progress of genome high-throughput sequencing technology and the application of this technology in preventive medicine， hoping to provide data support for the development of medical technology.
【Key words】high-throughput sequencing technology; genome; preventive medicine; NGS; DNA fragments
人体健康十分复杂，在打造健康体质上需要对多种影响健康的因素进行分析，以便于从多个影响因素中充分运动积极因素、规避消极因素促进健康体质打造，降低生活中出现疾病的概率、延长人的寿命[1]。预防医学主要研究领域为人体健康打造等，而在人体健康影响因素中遗传因素所占的比例很高，临床上有多数疾病的传播是通过遗传实现的，且遗传本身所蕴含的信息十分庞大，通过对这些遗传信息的分析，对于制定疾病预防等策略具有十分重要的意义[2-3]。NGS技术作为一种基因测序的二代技术，其在基因测序上优势明显，通过对其的使用，对于进一步提高疾病预防的质量具有十分重大的意义。
1 基因测序技术的发展
1.1第一代基因测序技术
第一代基因测序主要出现在上世界70年代左右，囊括化学裂解法、双脱氧链终止法等，这些基因测序的方法均具有操作较为复杂的特点。（1）化学裂解法。此种基因测序的方法是由GILBERT、MAXAM发明，基因测序的原理为：在DNA组成中，不同片段的碱基是不同，且可以被某些化学试剂所修饰，修饰后的碱基会导致原本相连接脱氧核糖核苷酸的磷酸二酯键断裂出现断裂，而且使用的化学试剂不同，出现断裂的碱基也有很大差异，如此便可以在出现断裂的碱基团上进行标记，之后运用凝胶电泳技术，对DNA不同的片段进行比对，从而获得相应的基因序列。（2）双脱氧链终止法。此种基因测序方法是上世纪70年代提出，此方法为使用dNTP、ddNTP共同参与到DNA复制，然后由于双脱氧核糖核苷酸（ddNTP）无法参与到DNA的复制过程中，使用后出现多个复制链，对这些出现的复制链使用电泳分离后统计相应的DNA序列，获得基因序列。
1.2第二代基因测序技术
随着第一代基因测序技术的不断发展，第二代基因测序技术逐渐得到发展，弥补第一代测序技术应用中操作不便的不足，相应基因测序成本也大大下降，基因测序技术应用逐渐广泛。（1）Solexa测序技术。在原有基因测序技术基础上，各种基因测序技术取得全面发展，IIIumina公司推出新一代Solexa测序技术，其主要测序原理为将DNA片段吸附在专用的透明玻璃片表面，后对这些被吸附于玻璃片表面的片段进行桥式扩增，待扩增结束后对脱氧核糖核苷酸采用荧光标记，并以被扩增的片段为模板进行继续扩增，以再次通过标记等获得相应的基因序列。此种基因测序技术可以提高测序精准度，但此种方式对基因进行测序，无法对超出规定长度的基因片段进行测序，制约着此种技术在市面上的广泛应用[4-5]。（2）SOLID测序。此种测序方式比较新，是2007年推出的，使用该种基因测序仪器可以利用连接酶法对DNA片段进行测序，此种手段利用将荧光探针连接到8碱基单链上的方式，完成相应基因测序的目的。SOLID测序应用相对较为简单，可操作性更强一些[6-8]。（3）454测序。此种測序技术主要借助454测序仪器实现，该类仪器由Roche公司改进而成，是在Sanger法的开发的一种基因测序手段，可以通过将PDNA复制（dNT参与）连接相应的化学信号相连接，进而利用荧光素酶、双磷酸酶等参与，通过荧光反应情况准确对DNA进行测序，此种技术易于操作、读长很长，但此种技术在同聚物长度测量上存在一定不足，制约着此种基因测序技术的推广应用。（4）通量测序技术。传统通量测序技术借助双脱氧核苷酸末端终止法，实现对基因序列进行检测，由Sanger等人发明，应用中测量准确度高、测量快捷，但测序通量低、测序本身反应时间比较长。2005 年Meyer等人在研究中，对原有NGS技术进行创新发展，推出高通量基因组测序系统，进一步助推NGS技术的全面发展，高通量的NGS技术弥补传统NGS技术的不足，进一步促进NGS技术的普及[9-10]。 1.3 NGS技术应用优势分析
尽管NGS技术仅为基因测序技术的第二代技术，但此技术应用较为广泛，有大量的实践数据，为此技术在医学、生物等领域得到进一步的发展提供了必要支持。且NGS技术在实际应用中优势十分明显。首先，高通量基因组基因测序技术是在传统的通量基因组基因测序技术基础上发展起来的技术，其可以通过高通量等方式，弥补传统通量基因组基因测序技术的不足，在确保测量快捷的同時，有效缩短测量本身反应的时间，进一步提高基因测序的效率，为基因测序相关工程发展提供助力[11]。其次，NGS技术价格低廉。NGS技术作为第二代基因测序技术，与第一代基因测序技术相比已经明显进步与发展，DNA测序质量更能得到保障，同时此种测试方式经过多年发展，测量所需要的成本大大降低，低廉的测序价格与丰富的实践应用经验，为通量测序技术在各领域的全面发展提供助力。再次，NGS技术测序敏感性高。利用此种技术进行基因测序，对于准确鉴别待测生物具体情况具有积极作用，近年来此种技术在医学领域的应用越来越全面，为提高相关疾病鉴别具有十分重要的意义[12-13]。例如，此种技术可以应用在脑脊液检测、肿瘤标志物检测、遗传疾病筛查等多个方面，为医学技术的发展提供支持[3]。
2 预防医学概述及重要性
2.1预防医学概述
预防医学属于医学的主要分支之一，其主要以消灭病害、病害预防研究等为主，预防医学存在很有必要，通过相应预防医学知识与技术的应用，增强大众的体质，培养大众讲卫生的好习惯，并创造与改善利于健康生产、生活的条件等。预防医学与临床医学有很大的差异，前者研究对象主要为人群，是对某一人群健康情况、健康环境等进行研究，重在帮助某一人群养成健康的生活与工作习惯。另外，预防医学具有自身的特性[14-15]：第一，其在研究对象上以群体为主，但也兼顾个体病害预防的研究;第二，无论是制定何种措施与对策以病害的积极预防为主，以塑造健康的人群为主要目标;第三，预防的主要工作重点在无症状病人研究与健康人的研究，以便于从宏观与微观等多个角度对病害与人群健康的关系进行探讨，以便于制定相应的病害预防策略。
2.2预防医学重要性
预防医学作为医学重要内容，在实际生活中具有十分重要的意义。首先，预防医学的根本目的为帮助人群打造健康体魄，这与个人生存发展目标高度契合，为预防医学的全面发展提供助力。预防医学以塑造健康人群、延长个体寿命为目标，并在这一目标指导下制定相应的措施，这些措施为个人在生存中打造健康的自我提供了具体办法与理论指导[16-18]。其次，预防医学属于医学重要组成部分，预防医学的全面发展对于助推医学的全面发展具有积极意义。无论是预防医学相关技术发展还是其内容的丰富，均可以丰富医学内容与形式，助推医学的发展。
2.3预防医学中基因组NGS技术应用进展
近些年NGS技术在预防医学领域中应用越来越广泛，通过NGS技术对相关患者患病危险因素进行分析，为制定相应疾病的预防策略提供了科学的数据支持。近年来NGS技术在新生儿疾病筛查、感染性疾病分析等方面应用越来越广泛。刘丽，赵劲松，王丹等人研究中[19]，分析胎儿染色体非整倍体产前筛查应用NGS技术检测NIPT，每一条染色体的呈现都与其GC含量存在线性关系，NIPT阳性孕妇中发现16例21-三体、8例18-三体、1例13-三体、1例20-三体、2例45，X和5例47，XXY、染色体非整倍体检测的灵敏度为100%。黄畅宇，胡瑞成，张有志等人[20]研究中应用二代测序技术诊断肺结核病及肺非结核分枝杆菌病各一例，研究结果显示通过NGS分别检测到结核分枝杆菌1例及非结核分枝杆菌1例，NGS有望实现精准医疗的目的。近年来关于NGS技术在疾病预防中应用的研究越来越多，通过对相关疾病基因序列特征等进行分析，便于患者早鉴别、早治疗为患者预后改善提供必要支持。
3 结束语
综上所述，NGS技术近年来取得了新的进展，作为第二代基因测序技术其在医学领域中的应用越来越广泛，尤其是预防医学领域，在传染疾病预防、遗传疾病预防等方面NGS技术的应用前景广阔，值得深入研究。
参考文献：
[1]Ren Tao， Wang Xiaowen， Hu Yonghua，等. 2016年中国公共卫生与预防医学专业研究生培养现状研究[J]. 中华预防医学杂志， 2019， 053（006）：625-627.
[2]田培超，王越，史丹丹，等.二代测序技术在杜氏肌营养不良症家系中的分子诊断应用[J].中国当代儿科杂志， 2019， 21（03）：56-60.
[3]潘衍宇，杨茜，曹丽娇，等. 2011—2019年33株人源非O157产志贺毒素大肠埃希菌耐药表型及耐药相关基因分析[J].中华预防医学杂志， 2021， 55（03）：365-370.
[4]杨旭，杨志玲，谭美，等.厚朴转录组特征分析及EST-SSR标记的开发[J].核农学报， 2019， 33（07）：60-71.
[5]纪会，王会，柴志欣，等.牦牛不同年龄肌肉组织microRNA表达谱及生物信息学分析[J].畜牧兽医学报， 2019， 50（05）：62-76.
[6]刘铭，刘辉，李娜，等.应用高通量测序技术对我国东海带鱼肠道菌群的研究[J]. 生物技术进展， 2020， v.10（02）：50-55.
[7]李丽莉，孙楠，张文新，等.应用二代测序技术进行胚胎植入前遗传学筛查及诊断的基本原理[J].中国医学装备， 2019， v.16（07）：14-21.
[8]张瑞，李金明，王清涛.重视高通量测序技术临床应用的规范化[J].中华医学杂志， 2019， 99（43）：3361-3363. [9]张莉，柳爱华，游园园，等.高通量测序技术与染色体核型分析技术在产前诊断中的联合应用价值[J].国际医药卫生导报， 2020， 26（09）：1210-1213.
[10]張瑞，李金明，王清涛.重视高通量测序技术临床应用的规范化[J].中华医学杂志， 2019， 99（43）：3361-3363.
[11]李丽娟，师书玥，张村宇，等.单细胞转录组测序技术原理及其应用[J].中国畜牧杂志， 2019， 55（02）：20-26.
[12]杨继勇.高通量测序技术在感染病原检测中的应用与展望[J].中华检验医学杂志， 2020， 43（05）：533-539.
[13]梁晨，段钟平，郑素军.基因测序技术的选用与检测报告解读[J].实用肝脏病杂志， 2020， v.23（03）：9-13.
[14]林少华，罗红霞.下一代测序技术在乳业中的应用[J].中国乳业， 2020， No.220（04）：83-87.
[15]尚雪娇，王玉荣，杨江，等.应用Illumina MiSeq高通量测序技术解析梅干菜中细菌多样性[J].中国酿造， 2019， 38（01）：147-151.
[16]金敏.高通量测序技术在产前诊断中的临床应用[J].中国社区医师， 2019， 035（027）：36-37.
[17]尤俊岭，赵劲松，王丹，等.高通量测序技术在孕妇流产组织中的应用价值[J]. 中国优生与遗传杂志， 2019， v.27（10）：51-52+96.
[18]赵炜，李朔，苗艳，等.染色体微阵列和高通量测序技术在流产胚胎检测中的应用[J].中华医学遗传学杂志， 2019， 36（7）：676-681.
[19]刘丽，赵劲松，王丹，等. NIPT在胎儿染色体非整倍体产前筛查中的应用[J].中国优生与遗传杂志， 2019， v.27（11）：50-52.
[20]黄畅宇，胡瑞成，张有志，等.应用二代测序技术诊断肺结核病及肺非结核分枝杆菌病各一例并文献复习[J].中国呼吸与危重监护杂志， 2019， 18（01）：27-31.
基金项目：
基于高通量测序的肠道菌群多样性与高尿酸血症的相关性研究（ 宁波市自然科学编号：2019A610384）
【关键词】高通量测序技术;基因组;预防医学;NGS;DNA片段
【中图分类号】R346 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.04.285
【Abstract】 Genetics has been fully developed in recent years. By sequencing and analyzing biological genes， understanding the secrets of biological survival and exploring the causes of biological mutations and diseases is of great significance for promoting the healthy growth of organisms. Humans， in particular， carry a large amount of genetic information in their DNA. Through gene sequencing， the information contained in this genetic information can be deciphered to provide corresponding data references for disease prevention and so on. High-throughput sequencing technology （English full name： next-generation sequencing， English abbreviation： NGS） is a new type of DNA sequencing method. This method is one of the “second-generation sequencing technologies”. Improving the efficiency of gene sequencing is of great significance. This article will review the progress of genome high-throughput sequencing technology and the application of this technology in preventive medicine， hoping to provide data support for the development of medical technology.
【Key words】high-throughput sequencing technology; genome; preventive medicine; NGS; DNA fragments
人体健康十分复杂，在打造健康体质上需要对多种影响健康的因素进行分析，以便于从多个影响因素中充分运动积极因素、规避消极因素促进健康体质打造，降低生活中出现疾病的概率、延长人的寿命[1]。预防医学主要研究领域为人体健康打造等，而在人体健康影响因素中遗传因素所占的比例很高，临床上有多数疾病的传播是通过遗传实现的，且遗传本身所蕴含的信息十分庞大，通过对这些遗传信息的分析，对于制定疾病预防等策略具有十分重要的意义[2-3]。NGS技术作为一种基因测序的二代技术，其在基因测序上优势明显，通过对其的使用，对于进一步提高疾病预防的质量具有十分重大的意义。
1 基因测序技术的发展
1.1第一代基因测序技术
第一代基因测序主要出现在上世界70年代左右，囊括化学裂解法、双脱氧链终止法等，这些基因测序的方法均具有操作较为复杂的特点。（1）化学裂解法。此种基因测序的方法是由GILBERT、MAXAM发明，基因测序的原理为：在DNA组成中，不同片段的碱基是不同，且可以被某些化学试剂所修饰，修饰后的碱基会导致原本相连接脱氧核糖核苷酸的磷酸二酯键断裂出现断裂，而且使用的化学试剂不同，出现断裂的碱基也有很大差异，如此便可以在出现断裂的碱基团上进行标记，之后运用凝胶电泳技术，对DNA不同的片段进行比对，从而获得相应的基因序列。（2）双脱氧链终止法。此种基因测序方法是上世纪70年代提出，此方法为使用dNTP、ddNTP共同参与到DNA复制，然后由于双脱氧核糖核苷酸（ddNTP）无法参与到DNA的复制过程中，使用后出现多个复制链，对这些出现的复制链使用电泳分离后统计相应的DNA序列，获得基因序列。
1.2第二代基因测序技术
随着第一代基因测序技术的不断发展，第二代基因测序技术逐渐得到发展，弥补第一代测序技术应用中操作不便的不足，相应基因测序成本也大大下降，基因测序技术应用逐渐广泛。（1）Solexa测序技术。在原有基因测序技术基础上，各种基因测序技术取得全面发展，IIIumina公司推出新一代Solexa测序技术，其主要测序原理为将DNA片段吸附在专用的透明玻璃片表面，后对这些被吸附于玻璃片表面的片段进行桥式扩增，待扩增结束后对脱氧核糖核苷酸采用荧光标记，并以被扩增的片段为模板进行继续扩增，以再次通过标记等获得相应的基因序列。此种基因测序技术可以提高测序精准度，但此种方式对基因进行测序，无法对超出规定长度的基因片段进行测序，制约着此种技术在市面上的广泛应用[4-5]。（2）SOLID测序。此种测序方式比较新，是2007年推出的，使用该种基因测序仪器可以利用连接酶法对DNA片段进行测序，此种手段利用将荧光探针连接到8碱基单链上的方式，完成相应基因测序的目的。SOLID测序应用相对较为简单，可操作性更强一些[6-8]。（3）454测序。此种測序技术主要借助454测序仪器实现，该类仪器由Roche公司改进而成，是在Sanger法的开发的一种基因测序手段，可以通过将PDNA复制（dNT参与）连接相应的化学信号相连接，进而利用荧光素酶、双磷酸酶等参与，通过荧光反应情况准确对DNA进行测序，此种技术易于操作、读长很长，但此种技术在同聚物长度测量上存在一定不足，制约着此种基因测序技术的推广应用。（4）通量测序技术。传统通量测序技术借助双脱氧核苷酸末端终止法，实现对基因序列进行检测，由Sanger等人发明，应用中测量准确度高、测量快捷，但测序通量低、测序本身反应时间比较长。2005 年Meyer等人在研究中，对原有NGS技术进行创新发展，推出高通量基因组测序系统，进一步助推NGS技术的全面发展，高通量的NGS技术弥补传统NGS技术的不足，进一步促进NGS技术的普及[9-10]。 1.3 NGS技术应用优势分析
尽管NGS技术仅为基因测序技术的第二代技术，但此技术应用较为广泛，有大量的实践数据，为此技术在医学、生物等领域得到进一步的发展提供了必要支持。且NGS技术在实际应用中优势十分明显。首先，高通量基因组基因测序技术是在传统的通量基因组基因测序技术基础上发展起来的技术，其可以通过高通量等方式，弥补传统通量基因组基因测序技术的不足，在确保测量快捷的同時，有效缩短测量本身反应的时间，进一步提高基因测序的效率，为基因测序相关工程发展提供助力[11]。其次，NGS技术价格低廉。NGS技术作为第二代基因测序技术，与第一代基因测序技术相比已经明显进步与发展，DNA测序质量更能得到保障，同时此种测试方式经过多年发展，测量所需要的成本大大降低，低廉的测序价格与丰富的实践应用经验，为通量测序技术在各领域的全面发展提供助力。再次，NGS技术测序敏感性高。利用此种技术进行基因测序，对于准确鉴别待测生物具体情况具有积极作用，近年来此种技术在医学领域的应用越来越全面，为提高相关疾病鉴别具有十分重要的意义[12-13]。例如，此种技术可以应用在脑脊液检测、肿瘤标志物检测、遗传疾病筛查等多个方面，为医学技术的发展提供支持[3]。
2 预防医学概述及重要性
2.1预防医学概述
预防医学属于医学的主要分支之一，其主要以消灭病害、病害预防研究等为主，预防医学存在很有必要，通过相应预防医学知识与技术的应用，增强大众的体质，培养大众讲卫生的好习惯，并创造与改善利于健康生产、生活的条件等。预防医学与临床医学有很大的差异，前者研究对象主要为人群，是对某一人群健康情况、健康环境等进行研究，重在帮助某一人群养成健康的生活与工作习惯。另外，预防医学具有自身的特性[14-15]：第一，其在研究对象上以群体为主，但也兼顾个体病害预防的研究;第二，无论是制定何种措施与对策以病害的积极预防为主，以塑造健康的人群为主要目标;第三，预防的主要工作重点在无症状病人研究与健康人的研究，以便于从宏观与微观等多个角度对病害与人群健康的关系进行探讨，以便于制定相应的病害预防策略。
2.2预防医学重要性
预防医学作为医学重要内容，在实际生活中具有十分重要的意义。首先，预防医学的根本目的为帮助人群打造健康体魄，这与个人生存发展目标高度契合，为预防医学的全面发展提供助力。预防医学以塑造健康人群、延长个体寿命为目标，并在这一目标指导下制定相应的措施，这些措施为个人在生存中打造健康的自我提供了具体办法与理论指导[16-18]。其次，预防医学属于医学重要组成部分，预防医学的全面发展对于助推医学的全面发展具有积极意义。无论是预防医学相关技术发展还是其内容的丰富，均可以丰富医学内容与形式，助推医学的发展。
2.3预防医学中基因组NGS技术应用进展
近些年NGS技术在预防医学领域中应用越来越广泛，通过NGS技术对相关患者患病危险因素进行分析，为制定相应疾病的预防策略提供了科学的数据支持。近年来NGS技术在新生儿疾病筛查、感染性疾病分析等方面应用越来越广泛。刘丽，赵劲松，王丹等人研究中[19]，分析胎儿染色体非整倍体产前筛查应用NGS技术检测NIPT，每一条染色体的呈现都与其GC含量存在线性关系，NIPT阳性孕妇中发现16例21-三体、8例18-三体、1例13-三体、1例20-三体、2例45，X和5例47，XXY、染色体非整倍体检测的灵敏度为100%。黄畅宇，胡瑞成，张有志等人[20]研究中应用二代测序技术诊断肺结核病及肺非结核分枝杆菌病各一例，研究结果显示通过NGS分别检测到结核分枝杆菌1例及非结核分枝杆菌1例，NGS有望实现精准医疗的目的。近年来关于NGS技术在疾病预防中应用的研究越来越多，通过对相关疾病基因序列特征等进行分析，便于患者早鉴别、早治疗为患者预后改善提供必要支持。
3 结束语
综上所述，NGS技术近年来取得了新的进展，作为第二代基因测序技术其在医学领域中的应用越来越广泛，尤其是预防医学领域，在传染疾病预防、遗传疾病预防等方面NGS技术的应用前景广阔，值得深入研究。
参考文献：
[1]Ren Tao， Wang Xiaowen， Hu Yonghua，等. 2016年中国公共卫生与预防医学专业研究生培养现状研究[J]. 中华预防医学杂志， 2019， 053（006）：625-627.
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[8]张瑞，李金明，王清涛.重视高通量测序技术临床应用的规范化[J].中华医学杂志， 2019， 99（43）：3361-3363. [9]张莉，柳爱华，游园园，等.高通量测序技术与染色体核型分析技术在产前诊断中的联合应用价值[J].国际医药卫生导报， 2020， 26（09）：1210-1213.
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[15]尚雪娇，王玉荣，杨江，等.应用Illumina MiSeq高通量测序技术解析梅干菜中细菌多样性[J].中国酿造， 2019， 38（01）：147-151.
[16]金敏.高通量测序技术在产前诊断中的临床应用[J].中国社区医师， 2019， 035（027）：36-37.
[17]尤俊岭，赵劲松，王丹，等.高通量测序技术在孕妇流产组织中的应用价值[J]. 中国优生与遗传杂志， 2019， v.27（10）：51-52+96.
[18]赵炜，李朔，苗艳，等.染色体微阵列和高通量测序技术在流产胚胎检测中的应用[J].中华医学遗传学杂志， 2019， 36（7）：676-681.
[19]刘丽，赵劲松，王丹，等. NIPT在胎儿染色体非整倍体产前筛查中的应用[J].中国优生与遗传杂志， 2019， v.27（11）：50-52.
[20]黄畅宇，胡瑞成，张有志，等.应用二代测序技术诊断肺结核病及肺非结核分枝杆菌病各一例并文献复习[J].中国呼吸与危重监护杂志， 2019， 18（01）：27-31.
基金项目：
基于高通量测序的肠道菌群多样性与高尿酸血症的相关性研究（ 宁波市自然科学编号：2019A610384）