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中圖分类号 R179;R985 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）21-2647-08
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.15
摘 要 目的：汇总分析药物治疗儿童抽动障碍的系统评价研究证据，为临床实践提供循证参考。方法：计算机检索Medline、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台等数据库，纳入药物治疗儿童抽动障碍有效性和安全性的系统评价研究，运用AMSTAR-2质量评价工具对纳入的系统评价进行质量评价，并提取药物治疗的干预措施、诊断标准、结局指标、纳入研究类型、主要结论、对照措施、效应量值等，对结果进行描述性分析。结果：共纳入27项系统评价，其中5项为中等质量研究，8项为低质量研究，14项为极低质量研究。Meta分析显示，典型抗精神病药物能控制抽动症状，但不良反应较突出，安全性欠佳;非典型抗精神病药物中的利培酮和阿立哌唑治疗抽动障碍的有效性和安全性均较好，且研究证据较充足;α2肾上腺素能激动剂可乐定能有效控制抽动症状，且不良反应较少，特别是针对抽动障碍合并注意缺陷多动障碍（ADHD）患者的有效性和安全性俱佳，研究证据较充足;硫必利能有效改善抽动症状，整体耐受性尚可;托莫西汀和哌甲酯能显著改善抽动障碍合并ADHD患者的抽动症状。结论：在儿童抽动障碍的临床治疗中，典型抗精神病药物不良反应较突出，安全性欠佳;利培酮、阿立哌唑、可乐定和硫必利有效性和安全性均较好;可乐定、托莫西汀和哌甲酯能显著改善抽动障碍合并ADHD患者的抽动症状，但托莫西汀和哌甲酯的系统评价方法学质量欠佳，有待进一步改进。
关键词 抽动障碍;药物治疗;系统评价;儿童;有效性;安全性
ABSTRACT OBJECTIVE： To overview and analyze the current evidence of systematic reviews of drug treatment for children with tic disorder （TD），and to provide evidence-based reference for clinical practice. METHODS： Retrieved from Medline，Embase，CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， and so on， systematic reviews about the efficacy and safety of drug treatment for TD were collected. AMSTAR-2 tools were used to evaluate the quality of included studies; the intervention measures，diagnosis standard， outcome index， the types of included studies， main conclusion， control measures， effect sizes of different drug treatment were also extracted and analyzed descriptively. RESULTS： A total of 27 systematic reviews were included， of which 5 were medium-quality，8 low-quality and 14 very-low-quality. Meta-analysis showed that although typical psychiatric drugs could control tic symptoms， ADR were prominent and the safety was not good; risperidone and aripiprazole as atypical psychiatric drugs had good efficacy and safety，and the research evidence was relatively sufficient. Clonidine as α2 adrenergic agonist could effectively control tic symptoms with fewer ADR， especially for patients with affention deficit and hyperactivity disorder （ADHD），and research evidence was sufficient. Tiapride could effectively improve tic symptoms，and the overall tolerance was better. Tomoxetine and methylphenidate could significantly improve the tic symptoms of tic patients with ADHD. CONCLUSIONS： In the clinical treatment of TD in children， ADR induced by typical antipsychotics are prominent and the safety is not good; risperidone，aripiprazole，clonidine and tiapride have good efficacy and safety. Clonidine，tomoxetine and methylphenidate could significantly improve tic symptoms of TD patients with ADHD. But the quality of systematic review methodology for tomoxetine and methylp- henidate is not good and further improvement is needed. KEYWORDS Tic disorder; Medication; Systematic review; Children; Efficacy; Safety
抽动障碍（tic disorder）是一种起病于儿童时期、以抽动为主要表现的神经精神疾病，其以多种突然出现的快速、反复、不自主地运动和（或）发声抽动为特征。运动型抽动多表现为抽鼻、眨眼、耸肩等头面部或四肢躯干的不自主抽动;发声型抽动多表现为清嗓、吸鼻、秽语、学鸟叫等症状，实为抽动累及鼻肌、喉肌、呼吸肌等与发声有关的肌肉。抽动起病年龄以5～10岁为主，其中男性患者明显多于女性。根据临床表现和病程长短，抽动障碍分为短暂性抽动障碍、慢性抽动障碍、图雷特（Tourette）综合征和其他类型，其中短暂性抽动障碍患病率为2.99%，慢性抽动障碍患病率为1.61%，图雷特综合征患病率为0.77%[1-2]。抽动障碍会影响儿童的身心健康和生活质量，其国内患病率高于国外报道的数据[1，3]。药物为抽动障碍的主要治疗手段，常用的治疗药物包括抗精神病药物、选择性D2多巴胺受体拮抗剂、抗癫痫药物等。目前有较多药物治疗抽动障碍的系统评价发表，但不同研究的结论有差异，故有必要采用系统评价再评价的方法，汇总分析药物治疗儿童抽动障碍系统评价研究的已有证据，以期为临床实践提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
本研究的纳入标准为：（1）药物治疗抽动障碍的系统评价;（2）研究疾病为抽动障碍;（3）患者年龄小于18岁;（4）纳入的系统评价有结局指标，其中主要结局指标包括耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS），次要结局指标包括图雷特综合征总体量表、图雷特综合征严重程度量表、图雷特综合征症状表、临床总体印象量表、临床总体印象抽动症严重程度量表、录像带抽动计数、霍普金斯运动/发声抽动症严重程度量表、抽动症状自我报告、由作者自定的抽动症状改善情况、全球抽动症严重程度量表、图雷特障碍量表-临床医师评级。本研究的排除标准为：排除以中药作为干预措施治疗儿童抽动障碍的系统评价、专家意见、述评、观点和综述。
1.2 文献检索
计算机检索Medline、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台等数据库，检索时限均为建库起至2020年12月。中文检索词包括：抽动、图雷特综合征、Tourette综合征、抽动秽语、系统评价、Meta分析等;英文检索词包括：tic、Tourette syndrome、systematic reviews、Meta- analysis等。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立查看文献题目和摘要，删除不相关的文献，再通读全文，确认是否符合标准;筛选过程中若存在不一致的情况，需要与第3名研究者交流并确认。结合研究目的，设计系统评价资料提取表格，并由2名研究者独立进行资料提取。系统评价提取内容主要包括：第一作者、发表年份、国家、干预措施、诊断标准、患者疾病、年龄、结局指标、纳入研究类型、患者数、主要结论、对照措施、效应量值等。
1.4 质量评价
采用AMSTAR-2质量评价工具对纳入的系统评价进行质量评价。AMSTAR-2质量评价工具包括16个条目，每个条目的评价结果分为：是、部分是、否。其中，条目（7）、（9）、（11）、（12）、（13）为关键条目。根据评价结果，将纳入的系统评价质量分为4个等级，其中无或仅1个非关键条目不符合要求者为高质量;超过1个非关键条目不符合要求者为中等质量;1个关键条目不符合要求者为低质量;超过1个关键条目不符合要求者为极低质量。纳入系统评价的AMSTAR-2质量评价条目内容见表1。
1.5 统计学方法
由于本文纳入的系统评价存在较大的临床异质性和方法学异质性，故采用描述性分析方法对结果进行展示。
2 结果
2.1 纳入系统评价的基本特征
本研究共纳入27项系统评价[4-30]，发表时间为2009-2019年。研究实施开展国家涉及中国（16项）、英国（4项）、美国（3项）、加拿大（3项）和伊朗（1项）。纳入研究对象的年龄为2～18岁。疾病类型中，15项研究的疾病为抽动障碍，9项为图雷特综合征，3项为抽动障碍合并注意缺陷多動障碍（ADHD）。给予的干预措施包括：阿立哌唑（8项）、所有药物（7项）、可乐定（3项）、托吡酯（2项）、利培酮（2项）、抗精神病药物和α2肾上腺素能激动剂（1项）、抗精神病药物（1项）、哌迷清（1项）、丙戊酸钠（1项）、托莫西汀（1项）。结局指标中，有25项系统评价采用YGTSS量表进行评价，2项采用其他抽动症状评估量表进行评价。纳入系统评价的基本特征见表2。
2.2 纳入系统评价的质量评价
纳入的27项系统评价中，5项为中等质量研究，8项为低质量研究，14项为极低质量研究。27项系统评价均基于PICO原则构建研究问题和纳入标准;8项研究在系统评价实施前确定了系统评价的研究方法;所有研究均未解释系统评价纳入研究设计类型的原因;5项研究执行了全面的文献检索策略;17项研究由2名研究者独立完成文献筛选;20项研究由2名研究者独立完成数据提取;18项研究提供了排除文献的清单及排除理由;所有研究均详细地描述了纳入研究的基本特征;21项研究使用合理工具评估纳入研究文献的偏倚风险;所有研究均未报告该系统评价纳入研究的资金来源;20项研究采用了适当的统计方法开展数据合并;18项研究考虑了纳入研究的质量对Meta分析结果的潜在影响;21项研究在解释或讨论系统评价结果时考虑了纳入研究的质量;17项研究对系统评价结果中异质性来源进行了解释或讨论;14项研究评估了发表偏倚，并讨论其对研究结果的可能影响;19项研究报告了相关利益冲突，包括是否接受了资助。纳入系统评价的AMSTAR-2质量评价结果见表1。 2.3 纳入系统评价的循证结果
纳入系统评价的药物效应量汇总结果见表3。
2.3.1 典型抗精神病药物 4项研究评价了哌迷清和氟哌啶醇治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明哌迷清和氟哌啶醇可显著改善抽动症状，但不良反应常见，包括锥体外系反应、镇静、体质量增加、QTc期间延长等[4，6，8，11]。5项研究评价了哌迷清治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明哌迷清能降低抽动症状评分，但容易引起运动不能和静坐不能等不良反应[6-8，11-12]。4项研究评价了氟哌啶醇治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明氟哌啶醇能有效降低抽动症状评分，常见不良反应为嗜睡、锥体外系反应和口干[7-8，11-12]。
2.3.2 非典型抗精神病药物 （1）利培酮：7项研究评价了利培酮治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明利培酮能显著改善抽动症状，且耐受性较好，不良反应主要包括口干、便秘、恶心、食欲不振、体质量增加、头晕、嗜睡、催乳激素过多症和锥体外系反应[4，7-8，11-14]。（2）阿立哌唑：11项研究评价了阿立哌唑治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明阿立哌唑能较好地改善抽动症状，并且较哌迷清和其他抗精神病药物更安全、耐受性较好，但嗜睡、食欲增大、体质量增加和腰围增加是比较常见的不良反应[7-8，12，15-22]。（3）齐拉西酮：4项研究评价了齐拉西酮治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明不同系统评价的疗效不一致，患者在服药过程中比较容易出现嗜睡、静坐不能和轻度镇静等不良反应[7-8，11-12]。（4）奥氮平：4项研究评价了奥氮平治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明奥氮平能有效缓解抽动症状，最常见的不良反应为镇静;但由于样本量不足，奥氮平的疗效尚需开展更多研究进一步综合评估[4，7-8，12]。
2.3.3 选择性D2多巴胺受体拮抗剂 （1）硫必利：2项研究评价了硫必利治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果显示硫必利可改善抽动障碍患者的抽动症状;虽然患者对该药物的整体耐受性尚可，但服药过程中容易出现头晕、嗜睡、焦虑、镇静、静坐不能、乏力、头痛、恶心、呕吐等不良反应[7，12]。（2）α2肾上腺素能激动剂：6项研究评价了α2肾上腺素能激动剂治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明可乐定和胍法辛均可以减轻抽动障碍引起的多动和抽动症状，但需要监测患者服药过程中的镇静、体位性低血压情况，以确保药物使用的安全性[4-6，8-9，11]。 8项研究评价了可乐定治疗儿童抽动障碍的有效性和安全性，结果表明可乐定是有效性和安全性俱佳的药物，特别是针对抽动障碍合并ADHD患者，最常见不良反应为镇静、体位性低血压和贴片部位过敏等[4，7-10，24-26]。3项研究评价了胍法辛治疗图雷特综合征的有效性和安全性，结果表明胍法辛可改善抽动障碍合并ADHD患者的多动症状和抽动症状，最常见不良反应为镇静，需监测与该药物降压作用有关的不良反应[4，6-7]。
2.3.4 托莫西汀 6項研究评价了托莫西汀治疗儿童抽动障碍合并ADHD的有效性和安全性，结果表明托莫西汀能有效降低抽动障碍合并ADHD患者的YGTSS得分，常见不良反应为嗜睡、头晕、恶心、呕吐和腹痛等[5-9，30]。
2.3.5 哌甲酯 3项研究评价了哌甲酯治疗儿童抽动障碍合并ADHD的有效性和安全性，结果表明哌甲酯针对抽动障碍患者的ADHD症状改善效果尚可[5，7，10]。尽管在大多数情况下尚未显示出兴奋剂能使抽动障碍患者的抽动症状恶化，但该类药物仍可能会加剧抽动，故建议使用α2肾上腺素能受体激动剂或托莫西汀治疗。
2.3.6 抗癫痫药物 （1）托吡酯：4项研究评价了托吡酯治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明托吡酯是减少抽动症状的有效药物，特别是针对肥胖、偏头痛或图雷特综合征患者，常见的不良反应为体质量降低、记忆力降低、食欲降低和嗜睡[4，7，12，22]。（2）丙戊酸钠：1项研究评价了丙戊酸钠对抽动障碍的应用效果，结果显示基于有限的证据，针对儿童抽动障碍患者不主张使用该药物，其常见不良反应为胃肠道反应、嗜睡[29]。（3）左乙拉西坦：3项研究评价了左乙拉西坦治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果显示左乙拉西坦尚不能有效降低抽动症状评分，其常见不良反应为易怒、运动亢进、失眠等[4，7-8]。
3 讨论
本研究纳入的27项系统评价涉及多种抽动障碍治疗药物的有效性和安全性评价，但绝大部分为低质量或极低质量研究。存在的主要问题包括：一是大多数系统评价没有进行注册，不可避免选择性报告;二是未说明系统评价纳入何种研究类型的原因，部分系统评价仅纳入RCT，部分系统评价纳入所有研究类型，这可能与目前药物治疗儿童抽动障碍的RCT研究缺乏相关;三是由于纳入的文献中存在一定程度的异质性，部分系统评价未开展Meta分析，同时也未对异质性的来源及原因进行讨论，从而影响了研究结果的真实性。此外，除了有效性和安全性，经济性也是药物治疗需要考虑的重要因素，但目前尚无关于儿童抽动障碍治疗药物的经济学评价证据。
在临床实践中，治疗抽动障碍患者的第一步通常为心理教育和行为疗法。2020年中国抽动障碍指南建议当行为疗法无法控制抽动时，则应启动药物治疗，且需长期规范治疗，但药物不良反应和依从性差会影响治疗效果[31]。目前本文纳入的系统评价证据表明，非典型抗精神病药物可有效控制抽动障碍的抽动症状，且不良反应较少;利培酮和阿立哌唑的疗效得到了有力的证据支持;α2肾上腺素能激动剂（如可乐定和胍法辛）能显著改善抽动障碍合并ADHD患者的症状，可作为一线治疗方案;抗癫痫药物的证据非常有限，且质量不高，极少的证据显示托吡酯是一种有效性和安全性俱佳的治疗药物。
2016年，Yang等[32]采用系统评价再评价的方法汇总分析了所有干预措施治疗儿童抽动障碍的有效性和安全性。结果表明，行为治疗是一线治疗方案，可单独使用或联合药物使用;若行为治疗失败，则启动药物治疗。其中氟哌啶醇和哌迷清效果好，但耐受较差;利培酮为首选药物;阿立哌唑为有前景的药物，但需注意代谢综合征和QTc间期延长等不良反应;可乐定和胍法辛是抽动障碍合并ADHD患者的首选药物，但需注意镇静、头晕等不良反应;如上述药物无效，可考虑抗癫痫药物（如托吡酯）。随着近几年的证据不断更新，本系统评价再评价结果显示，越来越多的证据证实阿立哌唑和可乐定在儿童抽动障碍治疗中的优势，故这2种药物被多个国家列入治疗抽动障碍的指南，作为一线药物推荐使用;利培酮证据也比较充分，但托吡酯证据数量变化不大。 本系統评价再评价存在一定的局限性：一是未纳入灰色文献，所以可能存在发表偏倚;二是由于原始文献存在异质性，无法对纳入的研究进行合并分析;三是未对纳入文献的质量进行重新评价，而是直接引用原始文献的评价结果。
综上所述，在儿童抽动障碍的临床治疗中，典型抗精神病药物不良反应较突出，安全性欠佳;利培酮、阿立哌唑、可乐定和硫必利有效性和安全性均较好;可乐定、托莫西汀和哌甲酯能显著改善抽动障碍合并ADHD患者的抽动症状，但托莫西汀和哌甲酯的系统评价方法学质量欠佳，有待进一步改进。
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（收稿日期：2021-05-09 修回日期：2021-09-16）
（编辑：舒安琴）
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.15
摘 要 目的：汇总分析药物治疗儿童抽动障碍的系统评价研究证据，为临床实践提供循证参考。方法：计算机检索Medline、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台等数据库，纳入药物治疗儿童抽动障碍有效性和安全性的系统评价研究，运用AMSTAR-2质量评价工具对纳入的系统评价进行质量评价，并提取药物治疗的干预措施、诊断标准、结局指标、纳入研究类型、主要结论、对照措施、效应量值等，对结果进行描述性分析。结果：共纳入27项系统评价，其中5项为中等质量研究，8项为低质量研究，14项为极低质量研究。Meta分析显示，典型抗精神病药物能控制抽动症状，但不良反应较突出，安全性欠佳;非典型抗精神病药物中的利培酮和阿立哌唑治疗抽动障碍的有效性和安全性均较好，且研究证据较充足;α2肾上腺素能激动剂可乐定能有效控制抽动症状，且不良反应较少，特别是针对抽动障碍合并注意缺陷多动障碍（ADHD）患者的有效性和安全性俱佳，研究证据较充足;硫必利能有效改善抽动症状，整体耐受性尚可;托莫西汀和哌甲酯能显著改善抽动障碍合并ADHD患者的抽动症状。结论：在儿童抽动障碍的临床治疗中，典型抗精神病药物不良反应较突出，安全性欠佳;利培酮、阿立哌唑、可乐定和硫必利有效性和安全性均较好;可乐定、托莫西汀和哌甲酯能显著改善抽动障碍合并ADHD患者的抽动症状，但托莫西汀和哌甲酯的系统评价方法学质量欠佳，有待进一步改进。
关键词 抽动障碍;药物治疗;系统评价;儿童;有效性;安全性
ABSTRACT OBJECTIVE： To overview and analyze the current evidence of systematic reviews of drug treatment for children with tic disorder （TD），and to provide evidence-based reference for clinical practice. METHODS： Retrieved from Medline，Embase，CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， and so on， systematic reviews about the efficacy and safety of drug treatment for TD were collected. AMSTAR-2 tools were used to evaluate the quality of included studies; the intervention measures，diagnosis standard， outcome index， the types of included studies， main conclusion， control measures， effect sizes of different drug treatment were also extracted and analyzed descriptively. RESULTS： A total of 27 systematic reviews were included， of which 5 were medium-quality，8 low-quality and 14 very-low-quality. Meta-analysis showed that although typical psychiatric drugs could control tic symptoms， ADR were prominent and the safety was not good; risperidone and aripiprazole as atypical psychiatric drugs had good efficacy and safety，and the research evidence was relatively sufficient. Clonidine as α2 adrenergic agonist could effectively control tic symptoms with fewer ADR， especially for patients with affention deficit and hyperactivity disorder （ADHD），and research evidence was sufficient. Tiapride could effectively improve tic symptoms，and the overall tolerance was better. Tomoxetine and methylphenidate could significantly improve the tic symptoms of tic patients with ADHD. CONCLUSIONS： In the clinical treatment of TD in children， ADR induced by typical antipsychotics are prominent and the safety is not good; risperidone，aripiprazole，clonidine and tiapride have good efficacy and safety. Clonidine，tomoxetine and methylphenidate could significantly improve tic symptoms of TD patients with ADHD. But the quality of systematic review methodology for tomoxetine and methylp- henidate is not good and further improvement is needed. KEYWORDS Tic disorder; Medication; Systematic review; Children; Efficacy; Safety
抽动障碍（tic disorder）是一种起病于儿童时期、以抽动为主要表现的神经精神疾病，其以多种突然出现的快速、反复、不自主地运动和（或）发声抽动为特征。运动型抽动多表现为抽鼻、眨眼、耸肩等头面部或四肢躯干的不自主抽动;发声型抽动多表现为清嗓、吸鼻、秽语、学鸟叫等症状，实为抽动累及鼻肌、喉肌、呼吸肌等与发声有关的肌肉。抽动起病年龄以5～10岁为主，其中男性患者明显多于女性。根据临床表现和病程长短，抽动障碍分为短暂性抽动障碍、慢性抽动障碍、图雷特（Tourette）综合征和其他类型，其中短暂性抽动障碍患病率为2.99%，慢性抽动障碍患病率为1.61%，图雷特综合征患病率为0.77%[1-2]。抽动障碍会影响儿童的身心健康和生活质量，其国内患病率高于国外报道的数据[1，3]。药物为抽动障碍的主要治疗手段，常用的治疗药物包括抗精神病药物、选择性D2多巴胺受体拮抗剂、抗癫痫药物等。目前有较多药物治疗抽动障碍的系统评价发表，但不同研究的结论有差异，故有必要采用系统评价再评价的方法，汇总分析药物治疗儿童抽动障碍系统评价研究的已有证据，以期为临床实践提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
本研究的纳入标准为：（1）药物治疗抽动障碍的系统评价;（2）研究疾病为抽动障碍;（3）患者年龄小于18岁;（4）纳入的系统评价有结局指标，其中主要结局指标包括耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS），次要结局指标包括图雷特综合征总体量表、图雷特综合征严重程度量表、图雷特综合征症状表、临床总体印象量表、临床总体印象抽动症严重程度量表、录像带抽动计数、霍普金斯运动/发声抽动症严重程度量表、抽动症状自我报告、由作者自定的抽动症状改善情况、全球抽动症严重程度量表、图雷特障碍量表-临床医师评级。本研究的排除标准为：排除以中药作为干预措施治疗儿童抽动障碍的系统评价、专家意见、述评、观点和综述。
1.2 文献检索
计算机检索Medline、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台等数据库，检索时限均为建库起至2020年12月。中文检索词包括：抽动、图雷特综合征、Tourette综合征、抽动秽语、系统评价、Meta分析等;英文检索词包括：tic、Tourette syndrome、systematic reviews、Meta- analysis等。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立查看文献题目和摘要，删除不相关的文献，再通读全文，确认是否符合标准;筛选过程中若存在不一致的情况，需要与第3名研究者交流并确认。结合研究目的，设计系统评价资料提取表格，并由2名研究者独立进行资料提取。系统评价提取内容主要包括：第一作者、发表年份、国家、干预措施、诊断标准、患者疾病、年龄、结局指标、纳入研究类型、患者数、主要结论、对照措施、效应量值等。
1.4 质量评价
采用AMSTAR-2质量评价工具对纳入的系统评价进行质量评价。AMSTAR-2质量评价工具包括16个条目，每个条目的评价结果分为：是、部分是、否。其中，条目（7）、（9）、（11）、（12）、（13）为关键条目。根据评价结果，将纳入的系统评价质量分为4个等级，其中无或仅1个非关键条目不符合要求者为高质量;超过1个非关键条目不符合要求者为中等质量;1个关键条目不符合要求者为低质量;超过1个关键条目不符合要求者为极低质量。纳入系统评价的AMSTAR-2质量评价条目内容见表1。
1.5 统计学方法
由于本文纳入的系统评价存在较大的临床异质性和方法学异质性，故采用描述性分析方法对结果进行展示。
2 结果
2.1 纳入系统评价的基本特征
本研究共纳入27项系统评价[4-30]，发表时间为2009-2019年。研究实施开展国家涉及中国（16项）、英国（4项）、美国（3项）、加拿大（3项）和伊朗（1项）。纳入研究对象的年龄为2～18岁。疾病类型中，15项研究的疾病为抽动障碍，9项为图雷特综合征，3项为抽动障碍合并注意缺陷多動障碍（ADHD）。给予的干预措施包括：阿立哌唑（8项）、所有药物（7项）、可乐定（3项）、托吡酯（2项）、利培酮（2项）、抗精神病药物和α2肾上腺素能激动剂（1项）、抗精神病药物（1项）、哌迷清（1项）、丙戊酸钠（1项）、托莫西汀（1项）。结局指标中，有25项系统评价采用YGTSS量表进行评价，2项采用其他抽动症状评估量表进行评价。纳入系统评价的基本特征见表2。
2.2 纳入系统评价的质量评价
纳入的27项系统评价中，5项为中等质量研究，8项为低质量研究，14项为极低质量研究。27项系统评价均基于PICO原则构建研究问题和纳入标准;8项研究在系统评价实施前确定了系统评价的研究方法;所有研究均未解释系统评价纳入研究设计类型的原因;5项研究执行了全面的文献检索策略;17项研究由2名研究者独立完成文献筛选;20项研究由2名研究者独立完成数据提取;18项研究提供了排除文献的清单及排除理由;所有研究均详细地描述了纳入研究的基本特征;21项研究使用合理工具评估纳入研究文献的偏倚风险;所有研究均未报告该系统评价纳入研究的资金来源;20项研究采用了适当的统计方法开展数据合并;18项研究考虑了纳入研究的质量对Meta分析结果的潜在影响;21项研究在解释或讨论系统评价结果时考虑了纳入研究的质量;17项研究对系统评价结果中异质性来源进行了解释或讨论;14项研究评估了发表偏倚，并讨论其对研究结果的可能影响;19项研究报告了相关利益冲突，包括是否接受了资助。纳入系统评价的AMSTAR-2质量评价结果见表1。 2.3 纳入系统评价的循证结果
纳入系统评价的药物效应量汇总结果见表3。
2.3.1 典型抗精神病药物 4项研究评价了哌迷清和氟哌啶醇治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明哌迷清和氟哌啶醇可显著改善抽动症状，但不良反应常见，包括锥体外系反应、镇静、体质量增加、QTc期间延长等[4，6，8，11]。5项研究评价了哌迷清治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明哌迷清能降低抽动症状评分，但容易引起运动不能和静坐不能等不良反应[6-8，11-12]。4项研究评价了氟哌啶醇治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明氟哌啶醇能有效降低抽动症状评分，常见不良反应为嗜睡、锥体外系反应和口干[7-8，11-12]。
2.3.2 非典型抗精神病药物 （1）利培酮：7项研究评价了利培酮治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明利培酮能显著改善抽动症状，且耐受性较好，不良反应主要包括口干、便秘、恶心、食欲不振、体质量增加、头晕、嗜睡、催乳激素过多症和锥体外系反应[4，7-8，11-14]。（2）阿立哌唑：11项研究评价了阿立哌唑治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明阿立哌唑能较好地改善抽动症状，并且较哌迷清和其他抗精神病药物更安全、耐受性较好，但嗜睡、食欲增大、体质量增加和腰围增加是比较常见的不良反应[7-8，12，15-22]。（3）齐拉西酮：4项研究评价了齐拉西酮治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明不同系统评价的疗效不一致，患者在服药过程中比较容易出现嗜睡、静坐不能和轻度镇静等不良反应[7-8，11-12]。（4）奥氮平：4项研究评价了奥氮平治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明奥氮平能有效缓解抽动症状，最常见的不良反应为镇静;但由于样本量不足，奥氮平的疗效尚需开展更多研究进一步综合评估[4，7-8，12]。
2.3.3 选择性D2多巴胺受体拮抗剂 （1）硫必利：2项研究评价了硫必利治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果显示硫必利可改善抽动障碍患者的抽动症状;虽然患者对该药物的整体耐受性尚可，但服药过程中容易出现头晕、嗜睡、焦虑、镇静、静坐不能、乏力、头痛、恶心、呕吐等不良反应[7，12]。（2）α2肾上腺素能激动剂：6项研究评价了α2肾上腺素能激动剂治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明可乐定和胍法辛均可以减轻抽动障碍引起的多动和抽动症状，但需要监测患者服药过程中的镇静、体位性低血压情况，以确保药物使用的安全性[4-6，8-9，11]。 8项研究评价了可乐定治疗儿童抽动障碍的有效性和安全性，结果表明可乐定是有效性和安全性俱佳的药物，特别是针对抽动障碍合并ADHD患者，最常见不良反应为镇静、体位性低血压和贴片部位过敏等[4，7-10，24-26]。3项研究评价了胍法辛治疗图雷特综合征的有效性和安全性，结果表明胍法辛可改善抽动障碍合并ADHD患者的多动症状和抽动症状，最常见不良反应为镇静，需监测与该药物降压作用有关的不良反应[4，6-7]。
2.3.4 托莫西汀 6項研究评价了托莫西汀治疗儿童抽动障碍合并ADHD的有效性和安全性，结果表明托莫西汀能有效降低抽动障碍合并ADHD患者的YGTSS得分，常见不良反应为嗜睡、头晕、恶心、呕吐和腹痛等[5-9，30]。
2.3.5 哌甲酯 3项研究评价了哌甲酯治疗儿童抽动障碍合并ADHD的有效性和安全性，结果表明哌甲酯针对抽动障碍患者的ADHD症状改善效果尚可[5，7，10]。尽管在大多数情况下尚未显示出兴奋剂能使抽动障碍患者的抽动症状恶化，但该类药物仍可能会加剧抽动，故建议使用α2肾上腺素能受体激动剂或托莫西汀治疗。
2.3.6 抗癫痫药物 （1）托吡酯：4项研究评价了托吡酯治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果表明托吡酯是减少抽动症状的有效药物，特别是针对肥胖、偏头痛或图雷特综合征患者，常见的不良反应为体质量降低、记忆力降低、食欲降低和嗜睡[4，7，12，22]。（2）丙戊酸钠：1项研究评价了丙戊酸钠对抽动障碍的应用效果，结果显示基于有限的证据，针对儿童抽动障碍患者不主张使用该药物，其常见不良反应为胃肠道反应、嗜睡[29]。（3）左乙拉西坦：3项研究评价了左乙拉西坦治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果显示左乙拉西坦尚不能有效降低抽动症状评分，其常见不良反应为易怒、运动亢进、失眠等[4，7-8]。
3 讨论
本研究纳入的27项系统评价涉及多种抽动障碍治疗药物的有效性和安全性评价，但绝大部分为低质量或极低质量研究。存在的主要问题包括：一是大多数系统评价没有进行注册，不可避免选择性报告;二是未说明系统评价纳入何种研究类型的原因，部分系统评价仅纳入RCT，部分系统评价纳入所有研究类型，这可能与目前药物治疗儿童抽动障碍的RCT研究缺乏相关;三是由于纳入的文献中存在一定程度的异质性，部分系统评价未开展Meta分析，同时也未对异质性的来源及原因进行讨论，从而影响了研究结果的真实性。此外，除了有效性和安全性，经济性也是药物治疗需要考虑的重要因素，但目前尚无关于儿童抽动障碍治疗药物的经济学评价证据。
在临床实践中，治疗抽动障碍患者的第一步通常为心理教育和行为疗法。2020年中国抽动障碍指南建议当行为疗法无法控制抽动时，则应启动药物治疗，且需长期规范治疗，但药物不良反应和依从性差会影响治疗效果[31]。目前本文纳入的系统评价证据表明，非典型抗精神病药物可有效控制抽动障碍的抽动症状，且不良反应较少;利培酮和阿立哌唑的疗效得到了有力的证据支持;α2肾上腺素能激动剂（如可乐定和胍法辛）能显著改善抽动障碍合并ADHD患者的症状，可作为一线治疗方案;抗癫痫药物的证据非常有限，且质量不高，极少的证据显示托吡酯是一种有效性和安全性俱佳的治疗药物。
2016年，Yang等[32]采用系统评价再评价的方法汇总分析了所有干预措施治疗儿童抽动障碍的有效性和安全性。结果表明，行为治疗是一线治疗方案，可单独使用或联合药物使用;若行为治疗失败，则启动药物治疗。其中氟哌啶醇和哌迷清效果好，但耐受较差;利培酮为首选药物;阿立哌唑为有前景的药物，但需注意代谢综合征和QTc间期延长等不良反应;可乐定和胍法辛是抽动障碍合并ADHD患者的首选药物，但需注意镇静、头晕等不良反应;如上述药物无效，可考虑抗癫痫药物（如托吡酯）。随着近几年的证据不断更新，本系统评价再评价结果显示，越来越多的证据证实阿立哌唑和可乐定在儿童抽动障碍治疗中的优势，故这2种药物被多个国家列入治疗抽动障碍的指南，作为一线药物推荐使用;利培酮证据也比较充分，但托吡酯证据数量变化不大。 本系統评价再评价存在一定的局限性：一是未纳入灰色文献，所以可能存在发表偏倚;二是由于原始文献存在异质性，无法对纳入的研究进行合并分析;三是未对纳入文献的质量进行重新评价，而是直接引用原始文献的评价结果。
综上所述，在儿童抽动障碍的临床治疗中，典型抗精神病药物不良反应较突出，安全性欠佳;利培酮、阿立哌唑、可乐定和硫必利有效性和安全性均较好;可乐定、托莫西汀和哌甲酯能显著改善抽动障碍合并ADHD患者的抽动症状，但托莫西汀和哌甲酯的系统评价方法学质量欠佳，有待进一步改进。
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（收稿日期：2021-05-09 修回日期：2021-09-16）
（编辑：舒安琴）