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摘要：目的 分析聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林抗病毒治疗方案对慢性丙型肝炎肝纤维化患者凝血指标的影响。方法 选取89例确诊慢性丙型肝炎病毒感染的肝纤维化患者为研究对象，分别在对患者治疗前和进行聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林抗病毒治疗24周时检测患者的凝血指标。结果 经过治疗后患者的凝血酶原时间（PT）为（12.2±1.2）s、凝血酶时间（TT）为（16.9±4.6）s、活化部分凝血酶原时间（APTT）为（36.9±6.5）s，显著低于治疗前的（13.5±1.1）s、（20.8±5.5）s、（43.3±6.6）s；而治疗后的纤维蛋白原（Fib）为（2.5±0.9）g/L，显著高于治疗前的（1.4±0.5）g/L，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论 应用聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林抗病毒治疗慢性丙型肝炎肝纤维化患者时，随着肝内炎症的减轻，患者的四项凝血指标均有明显的改善。
关键词：慢性丙型肝炎肝纤维化；抗病毒治疗；凝血指标
作为机体内最大的实质性腺体器官，肝脏担负多种重要功能，不仅在糖类、脂类以及蛋白质、激素等的代谢过程中发挥重要的作用，还具有合成、灭活多种凝血因子、抗凝因子、纤溶酶原及其抑制剂的作用，以维持凝血系统与抗凝系统的动态平衡 [1]。肝纤维化是各类损伤因子累及肝脏后的一种病理修复状态，是慢性丙型肝炎进展到肝硬化必需经历的病理过程。慢性丙型肝炎时，肝细胞反复或持续发生炎症和坏死，从而激活肝星状细胞，导致肝细胞外基质过度增生和异常沉积，引起肝纤维化，最终导致肝硬化形成。抗病毒治疗是丙肝抗纤维化治疗的基础，干扰素和利巴韦林是目前治疗慢性丙肝的主要药物，能有效减少肝脏组织内和血液中病毒载量，抑制丙肝病毒的复制，减轻肝脏炎症、坏死，达到抗肝纤维化的目的。本文观察了聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎过程中患者凝血指标的变化情况。
1.资料与方法
1.1研究对象：2013年9月-2015年1月期间，在运城市中心医院肝病门诊或感染性疾病科病房就医的89例确诊慢性丙型肝炎病毒感染的肝纤维化患者为研究对象，年龄范围18-65岁，中位数48岁，平均（46.1±12.3）岁。患者入组以知情同意为原则，诊断标准源于2004年3月中华医学会感染病学分会和肝病学分会共同制定的《丙型肝炎防治指南》[3]；同时参考2000年9月全国第十次传染病与寄生虫病会议修订的《病毒性肝炎防治方案》对病情严重程度进行判定[4]。
病例排除标准：（1）年龄<18岁，或>65岁；（2）合并HAV、HBV、HEV、HIV感染；（3）合并肿瘤、自身免疫性疾病；（4）合并酒精性肝病、药物性肝病等其它临床诊断的肝损害性疾病；（5）妊娠或哺乳期妇女；（6）正在接受干扰素、胸腺肽、激素等免疫治疗的患者。（7）有不适合干扰素治疗的病症，如抑郁症，癫痫，未控制的自身免疫性疾病，有症状心脏病，基线水平粒细胞<1.0x109/L、血小板<50 x 109/L、血红蛋白< 100g/L，及未经控制的甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、糖尿病、高血压、冠心病等。（8）有不适宜使用利巴韦林治疗的病癥，如严重心脏病、肾功能不全、血红蛋白病。
1.2方法：
符合条件的入组患者均接受PEG-IFNα-2a（40KD）135～180ug（根据外周全血细胞变化情况以及副作用的强弱适当调整剂量）皮下注射，每周一次，同时均服用利巴韦林片（800-1200mg/d）。疗程中不使用任何免疫增强剂或其它抗病毒药物。如果ALT或AST明显升高至400U/L以上或血清总胆红素升高至34.2umol/L以上，可以酌情使用保肝药和退黄药（如双环醇、水飞蓟素制剂、茵栀黄颗粒等等）。
所有患者分别于抗病毒治疗前和抗病毒治疗24周后进行凝血指标的检测。
血液标本的采集与处理：受检者在空腹条件下抽取静脉血3ml于浓度为109mmol/L的枸橼酸钠抗凝管中，以3500 r/min的离心速度离心15min，将血浆分离。
标本检测：采用美国沃芬公司生产的ACL-TOP700全自动血凝分析仪及配套的原装试剂盒对受检者的凝血四项指标：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）进行检测。
1.3统计学方法
所有数据采用EXCEL软件输入计算机，建立数据库。计量资料主要采用均数±标准差描述，采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，数据采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
慢性丙肝肝纤维化患者抗病毒治疗前后各项凝血检测指标的比较
治疗前患者的 PT、TT、APTT检测结果显著高于治疗后的水平，而Fib浓度则显著低于治疗后的情况，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
3.讨论
肝脏是合成凝血因子、抗凝因子及与纤溶系统有关的蛋白酶类的重要部位，机体通过清除已激活的凝血因子和纤溶激活物以及灭活肝素等方式调节体内凝血系统的平衡。当肝细胞受到不同程度的损伤或破坏时，其合成凝血因子和抗凝蛋白的能力减弱，导致凝血和抗凝机制紊乱。PT主要反映外源性凝血系统状况，PT延长主要见于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 减少，FIB 缺乏，维生素K缺乏，DIC等；APTT主要反映内源性凝血系统状况，见于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ减低，纤维蛋白原缺乏，抗凝物质存在等；TT主要反映纤维蛋白原（即凝血因子Ⅰ）转为纤维蛋白的时间，TT 延长见于低纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症。FIB主要反映纤维蛋白原的浓度，FIB减少见于肝损伤，低纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症等。
丙型肝炎病毒感染时，病毒引起机体的免疫学应答，其中细胞毒性T淋巴细胞（CTL）起重要作用。CTL通过其表面的T淋巴细胞受体识别靶细胞的主要组织相容性抗原复合物 I 类分子和病毒多肽复合物，杀伤病毒感染的靶细胞，引起肝脏病变。
干扰素α除抗病毒作用外，在体内外均可抑制胶原的合成，并能启动人体IFN的产生，后者能抑制星状细胞的活化，减少胶原的表达，其作用机制包括直接抗病毒作用和免疫调节作用。聚乙二醇是一种安全、无活性、无毒的聚合物，与重组干扰素α2b结合形成长效干扰素，给药后血药浓度稳定，半衰期可长达96 h，从而使治疗间期延长为每周一次。且药物浓度波动小，对病毒的抑制作用持久，得到临床证实[5]。
本研究对丙肝肝纤维化患者应用聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗前后的凝血四项指标的检测结果进行了比较，发现患者治疗后的PT、APTT、TT 均出现显著缩短，而Fib则显著升高。这说明了在经过抗病毒治疗后，患者体内的丙肝病毒被抑制，肝脏内的炎症得到有效改善，患者体内的凝血因子增加，组织凝血活酶、纤溶因子减少。通过对凝血指标的检测，能够对肝纤维化患者抗病毒治疗的疗效进行评估，对临床治疗作出指导。
参考文献：
[1] 田红娟.肝纤维化血清学检测指标的研究进展[J].中国当代医药2013，20（9）：26-27
[2] 孙蕾.不同程度肝纤维化患者的血清学检验分析[J].临床输血与检验，2016，18（2）：144-145
[3] 中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 丙型肝炎防治指南[J]. 中华传染病杂志，2004，22（2）：131-136.
[4] 中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志2001，19（1）：56-61.
[5] 许敏，施海燕. 聚乙二醇化干扰素α-2a联合利巴韦林治疗CHC疗效观察[J]. 中华传染病杂志，2010，28（8）：499-501.
关键词：慢性丙型肝炎肝纤维化；抗病毒治疗；凝血指标
作为机体内最大的实质性腺体器官，肝脏担负多种重要功能，不仅在糖类、脂类以及蛋白质、激素等的代谢过程中发挥重要的作用，还具有合成、灭活多种凝血因子、抗凝因子、纤溶酶原及其抑制剂的作用，以维持凝血系统与抗凝系统的动态平衡 [1]。肝纤维化是各类损伤因子累及肝脏后的一种病理修复状态，是慢性丙型肝炎进展到肝硬化必需经历的病理过程。慢性丙型肝炎时，肝细胞反复或持续发生炎症和坏死，从而激活肝星状细胞，导致肝细胞外基质过度增生和异常沉积，引起肝纤维化，最终导致肝硬化形成。抗病毒治疗是丙肝抗纤维化治疗的基础，干扰素和利巴韦林是目前治疗慢性丙肝的主要药物，能有效减少肝脏组织内和血液中病毒载量，抑制丙肝病毒的复制，减轻肝脏炎症、坏死，达到抗肝纤维化的目的。本文观察了聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎过程中患者凝血指标的变化情况。
1.资料与方法
1.1研究对象：2013年9月-2015年1月期间，在运城市中心医院肝病门诊或感染性疾病科病房就医的89例确诊慢性丙型肝炎病毒感染的肝纤维化患者为研究对象，年龄范围18-65岁，中位数48岁，平均（46.1±12.3）岁。患者入组以知情同意为原则，诊断标准源于2004年3月中华医学会感染病学分会和肝病学分会共同制定的《丙型肝炎防治指南》[3]；同时参考2000年9月全国第十次传染病与寄生虫病会议修订的《病毒性肝炎防治方案》对病情严重程度进行判定[4]。
病例排除标准：（1）年龄<18岁，或>65岁；（2）合并HAV、HBV、HEV、HIV感染；（3）合并肿瘤、自身免疫性疾病；（4）合并酒精性肝病、药物性肝病等其它临床诊断的肝损害性疾病；（5）妊娠或哺乳期妇女；（6）正在接受干扰素、胸腺肽、激素等免疫治疗的患者。（7）有不适合干扰素治疗的病症，如抑郁症，癫痫，未控制的自身免疫性疾病，有症状心脏病，基线水平粒细胞<1.0x109/L、血小板<50 x 109/L、血红蛋白< 100g/L，及未经控制的甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、糖尿病、高血压、冠心病等。（8）有不适宜使用利巴韦林治疗的病癥，如严重心脏病、肾功能不全、血红蛋白病。
1.2方法：
符合条件的入组患者均接受PEG-IFNα-2a（40KD）135～180ug（根据外周全血细胞变化情况以及副作用的强弱适当调整剂量）皮下注射，每周一次，同时均服用利巴韦林片（800-1200mg/d）。疗程中不使用任何免疫增强剂或其它抗病毒药物。如果ALT或AST明显升高至400U/L以上或血清总胆红素升高至34.2umol/L以上，可以酌情使用保肝药和退黄药（如双环醇、水飞蓟素制剂、茵栀黄颗粒等等）。
所有患者分别于抗病毒治疗前和抗病毒治疗24周后进行凝血指标的检测。
血液标本的采集与处理：受检者在空腹条件下抽取静脉血3ml于浓度为109mmol/L的枸橼酸钠抗凝管中，以3500 r/min的离心速度离心15min，将血浆分离。
标本检测：采用美国沃芬公司生产的ACL-TOP700全自动血凝分析仪及配套的原装试剂盒对受检者的凝血四项指标：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）进行检测。
1.3统计学方法
所有数据采用EXCEL软件输入计算机，建立数据库。计量资料主要采用均数±标准差描述，采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，数据采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
慢性丙肝肝纤维化患者抗病毒治疗前后各项凝血检测指标的比较
治疗前患者的 PT、TT、APTT检测结果显著高于治疗后的水平，而Fib浓度则显著低于治疗后的情况，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
3.讨论
肝脏是合成凝血因子、抗凝因子及与纤溶系统有关的蛋白酶类的重要部位，机体通过清除已激活的凝血因子和纤溶激活物以及灭活肝素等方式调节体内凝血系统的平衡。当肝细胞受到不同程度的损伤或破坏时，其合成凝血因子和抗凝蛋白的能力减弱，导致凝血和抗凝机制紊乱。PT主要反映外源性凝血系统状况，PT延长主要见于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 减少，FIB 缺乏，维生素K缺乏，DIC等；APTT主要反映内源性凝血系统状况，见于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ减低，纤维蛋白原缺乏，抗凝物质存在等；TT主要反映纤维蛋白原（即凝血因子Ⅰ）转为纤维蛋白的时间，TT 延长见于低纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症。FIB主要反映纤维蛋白原的浓度，FIB减少见于肝损伤，低纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症等。
丙型肝炎病毒感染时，病毒引起机体的免疫学应答，其中细胞毒性T淋巴细胞（CTL）起重要作用。CTL通过其表面的T淋巴细胞受体识别靶细胞的主要组织相容性抗原复合物 I 类分子和病毒多肽复合物，杀伤病毒感染的靶细胞，引起肝脏病变。
干扰素α除抗病毒作用外，在体内外均可抑制胶原的合成，并能启动人体IFN的产生，后者能抑制星状细胞的活化，减少胶原的表达，其作用机制包括直接抗病毒作用和免疫调节作用。聚乙二醇是一种安全、无活性、无毒的聚合物，与重组干扰素α2b结合形成长效干扰素，给药后血药浓度稳定，半衰期可长达96 h，从而使治疗间期延长为每周一次。且药物浓度波动小，对病毒的抑制作用持久，得到临床证实[5]。
本研究对丙肝肝纤维化患者应用聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗前后的凝血四项指标的检测结果进行了比较，发现患者治疗后的PT、APTT、TT 均出现显著缩短，而Fib则显著升高。这说明了在经过抗病毒治疗后，患者体内的丙肝病毒被抑制，肝脏内的炎症得到有效改善，患者体内的凝血因子增加，组织凝血活酶、纤溶因子减少。通过对凝血指标的检测，能够对肝纤维化患者抗病毒治疗的疗效进行评估，对临床治疗作出指导。
参考文献：
[1] 田红娟.肝纤维化血清学检测指标的研究进展[J].中国当代医药2013，20（9）：26-27
[2] 孙蕾.不同程度肝纤维化患者的血清学检验分析[J].临床输血与检验，2016，18（2）：144-145
[3] 中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 丙型肝炎防治指南[J]. 中华传染病杂志，2004，22（2）：131-136.
[4] 中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志2001，19（1）：56-61.
[5] 许敏，施海燕. 聚乙二醇化干扰素α-2a联合利巴韦林治疗CHC疗效观察[J]. 中华传染病杂志，2010，28（8）：499-501.