论文部分内容阅读
随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，2型糖尿病的患病率不断攀升。糖尿病及其并发症不仅严重威胁患者的健康和生命，也加重了社会经济负担，成为重大的公共卫生问题。糖化终末产物是一类具有致病作用的葡萄糖衍生物，由葡萄糖在体内与蛋白质等大分子缓慢作用而形成。过去，医学界对糖化终末产物致病作用的认识局限于传统的糖尿病慢性并发症及衰老方面。近10多年来，上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科苏膏教授团队专注于糖化终末产物在糖尿病及其并发症中的作用机制研究，发现了糖化终末产物的新致病作用，并创新性地延伸了糖尿病慢性并发症的定义。在2018年度上海市科技进步奖榜单上，由苏青教授领衔的“糖化终末产物的致病作用及临床应用”项目荣获三等奖。
什么是糖化终末产物
糖化终末产物（AGEs）是由葡萄糖等碳水化合物与含氨基的生物分子（主要为蛋白质，也包括核酸和脂类）通过非酶糖化缓慢作用而形成的一类结构复杂的化合物。糖化终末产物可蓄积于人体的不同组织器官中，如晶状体、心肌、血管内皮细胞、神经细胞、肾脏、肝脏和肺等。随着年龄增长，人体内糖化终末产物的水平会缓慢增加。糖化终末产物并非糖尿病患者所特有，所有人体内均可检出。但是，高血糖加速了糖化终末产物的产生，使其在体内大量蓄积。
糖化终末产物与糖尿病并发症、动脉粥样硬化、衰老等密切相关
糖化终末产物结构复杂，不仅可直接影响蛋白质等生物大分子的结构和功能，还可与细胞膜上特定的受体结合，继而影响靶细胞的功能。当糖化终末产物积累过量时，会影响组织器官的正常功能，产生一系列病理反应，其与糖尿病并发症、动脉粥样硬化、衰老等的发生和发展密切相关。
糖化终末产物的积聚可导致营养神经束的微血管狭窄，并使其基底膜增厚，从而影响神经细胞的氧气和营养供给;神经元骨架蛋白等被糖化后，可引起轴突变性及脱髓鞘，从而影响轴浆运输和神经传导，加重糖尿病神经病变。糖化终末产物还可造成肾脏结构破坏和功能丧失，导致糖尿病肾病甚至尿毒症的发生和发展。
糖化终末产物不仅可诱导血管内皮细胞发生氧化应激，造成细胞损伤，还可诱导内皮祖细胞凋亡和功能紊乱。而内皮祖细胞可修复损伤的内皮细胞，对心血管有保护作用。由此可以推断，糖化终末产物引起的血管内皮细胞和内皮祖细胞损伤，可能是其促进动脉粥样硬化的最重要途径。最近有研究显示，糖化终末产物与血小板膜表面受体CD36结合，可诱发血栓形成，这可能是糖化终末产物促进心脑血管事件发生的重要机制。
此外，脂蛋白被糖化后，其功能会受到显著影响。例如，小而密的低密度脂蛋白（LDL）较普通LDL更易发生糖化，其糖化后，不易与LDL受体结合，而易与吞噬细胞受体结合，诱导吞噬细胞转化为泡沫细胞，可导致和加速动脉粥样硬化斑块的形成。高密度脂蛋白（HDL）亦可发生糖化，其糖化后，抗动脉粥样硬化的能力会被削弱。
糖化终末产物在皮肤中不断累积，可导致真皮胶原蛋白发生交联，促进成纤维细胞凋亡，使皮肤弹性下降，皱纹增多。糖化终末产物亦涉及阿尔茨海默病患者脑内淀粉样蛋白和神经纤维缠结的形成，可加速病情进展。
发现糖化终末产物新致病作用
损伤胰岛B细胞
胰島B细胞功能进行性减退是糖尿病不断进展、血糖控制不佳的关键因素，其机制目前尚未阐明。我们团队研究发现，糖化终末产物可作用于胰岛B细胞上的糖化终末产物受体（RAGE），引起氧化应激，造成胰岛B细胞损伤。以抗RAGE抗体阻断RAGE，可改善糖化终末产物诱导的氧化应激及胰岛B细胞损伤。这一发现表明，高血糖不仅对胰岛B细胞有直接损伤作用，还可通过产生糖化终末产物发挥间接效应，这在一定程度上拓展了葡萄糖毒性的概念。
我们团队进一步研究发现，芝麻素对糖化终末产物诱导的胰岛B细胞损伤具有一定的修复作用。芝麻素是从芝麻中提取的单一有效成分，可抗氧化应激，改善糖化终末产物导致的胰岛B细胞凋亡和胰岛素分泌功能损伤，为保护胰岛B细胞提供了新的途径，为进一步的临床研究奠定了理论基础。
促进肿瘤细胞增殖
值得重视的是，糖尿病患者恶性肿瘤的发生率远高于非糖尿病人群，且糖尿病患者发生肿瘤后，预后更差。糖尿病与肿瘤之间的关系甚为密切，但机制未明。
糖尿病患者容易罹患的恶性肿瘤包括结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌和胆囊癌等。我们研究发现，糖化终末产物可促进结肠癌和肝癌细胞的增殖。在用糖化终末产物处理的结肠癌细胞中，某些促使肿瘤细胞增殖的转录因子及氧化应激反应都明显增加，这些反应均与RAGE相关，阻断RAGE能抑制转录因子的表达和氧化应激反应，从而抑制肿瘤细胞的增殖。通过进一步研究，我们还发现糖化终末产物可促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，阻断RAGE能逆转这一过程，并且阐明了可能的分子机制。上述研究结果表明：在某种程度上，恶性肿瘤可以算作糖尿病的并发症之一;通过强化降糖治疗使血糖达标，降低体内糖化终末产物的含量，可能对糖尿病患者预防恶性肿瘤具有重要意义。
将糖化终末产物测定用于判断患者预后
基于上述研究，我们团队首次将大肠癌及胃癌患者癌组织中RAGE测定用于糖尿病合并肿瘤患者的预后判断。结果显示，在中国汉族人群中，肿瘤组织中RAGE的过度表达与淋巴结转移和肿瘤分期呈正相关。也就是说，大肠癌及胃癌患者癌组织中的RAGE水平越高，越容易发生淋巴结转移，肿瘤进展程度越高。
我们还发现，糖化终末产物的主要成分，如血浆羧甲基赖氨酸（CML）、甲基乙二醛（MG），以及皮肤糖化终末产物，可作为生物标志物用于糖尿病及并发症筛查、疗效评估和并发症预测。为此，我们团队建立了血浆MG高效液相色谱一串联质谱测定方法，发现血浆CML、MG及皮肤糖化终末产物水平与糖化血红蛋白（HbA1c）呈正相关。此外，对合并大肠癌或胃癌的糖尿病患者进行血浆糖化终末产物测定，对预后也有一定的预测价值。
什么是糖化终末产物
糖化终末产物（AGEs）是由葡萄糖等碳水化合物与含氨基的生物分子（主要为蛋白质，也包括核酸和脂类）通过非酶糖化缓慢作用而形成的一类结构复杂的化合物。糖化终末产物可蓄积于人体的不同组织器官中，如晶状体、心肌、血管内皮细胞、神经细胞、肾脏、肝脏和肺等。随着年龄增长，人体内糖化终末产物的水平会缓慢增加。糖化终末产物并非糖尿病患者所特有，所有人体内均可检出。但是，高血糖加速了糖化终末产物的产生，使其在体内大量蓄积。
糖化终末产物与糖尿病并发症、动脉粥样硬化、衰老等密切相关
糖化终末产物结构复杂，不仅可直接影响蛋白质等生物大分子的结构和功能，还可与细胞膜上特定的受体结合，继而影响靶细胞的功能。当糖化终末产物积累过量时，会影响组织器官的正常功能，产生一系列病理反应，其与糖尿病并发症、动脉粥样硬化、衰老等的发生和发展密切相关。
糖化终末产物的积聚可导致营养神经束的微血管狭窄，并使其基底膜增厚，从而影响神经细胞的氧气和营养供给;神经元骨架蛋白等被糖化后，可引起轴突变性及脱髓鞘，从而影响轴浆运输和神经传导，加重糖尿病神经病变。糖化终末产物还可造成肾脏结构破坏和功能丧失，导致糖尿病肾病甚至尿毒症的发生和发展。
糖化终末产物不仅可诱导血管内皮细胞发生氧化应激，造成细胞损伤，还可诱导内皮祖细胞凋亡和功能紊乱。而内皮祖细胞可修复损伤的内皮细胞，对心血管有保护作用。由此可以推断，糖化终末产物引起的血管内皮细胞和内皮祖细胞损伤，可能是其促进动脉粥样硬化的最重要途径。最近有研究显示，糖化终末产物与血小板膜表面受体CD36结合，可诱发血栓形成，这可能是糖化终末产物促进心脑血管事件发生的重要机制。
此外，脂蛋白被糖化后，其功能会受到显著影响。例如，小而密的低密度脂蛋白（LDL）较普通LDL更易发生糖化，其糖化后，不易与LDL受体结合，而易与吞噬细胞受体结合，诱导吞噬细胞转化为泡沫细胞，可导致和加速动脉粥样硬化斑块的形成。高密度脂蛋白（HDL）亦可发生糖化，其糖化后，抗动脉粥样硬化的能力会被削弱。
糖化终末产物在皮肤中不断累积，可导致真皮胶原蛋白发生交联，促进成纤维细胞凋亡，使皮肤弹性下降，皱纹增多。糖化终末产物亦涉及阿尔茨海默病患者脑内淀粉样蛋白和神经纤维缠结的形成，可加速病情进展。
发现糖化终末产物新致病作用
损伤胰岛B细胞
胰島B细胞功能进行性减退是糖尿病不断进展、血糖控制不佳的关键因素，其机制目前尚未阐明。我们团队研究发现，糖化终末产物可作用于胰岛B细胞上的糖化终末产物受体（RAGE），引起氧化应激，造成胰岛B细胞损伤。以抗RAGE抗体阻断RAGE，可改善糖化终末产物诱导的氧化应激及胰岛B细胞损伤。这一发现表明，高血糖不仅对胰岛B细胞有直接损伤作用，还可通过产生糖化终末产物发挥间接效应，这在一定程度上拓展了葡萄糖毒性的概念。
我们团队进一步研究发现，芝麻素对糖化终末产物诱导的胰岛B细胞损伤具有一定的修复作用。芝麻素是从芝麻中提取的单一有效成分，可抗氧化应激，改善糖化终末产物导致的胰岛B细胞凋亡和胰岛素分泌功能损伤，为保护胰岛B细胞提供了新的途径，为进一步的临床研究奠定了理论基础。
促进肿瘤细胞增殖
值得重视的是，糖尿病患者恶性肿瘤的发生率远高于非糖尿病人群，且糖尿病患者发生肿瘤后，预后更差。糖尿病与肿瘤之间的关系甚为密切，但机制未明。
糖尿病患者容易罹患的恶性肿瘤包括结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌和胆囊癌等。我们研究发现，糖化终末产物可促进结肠癌和肝癌细胞的增殖。在用糖化终末产物处理的结肠癌细胞中，某些促使肿瘤细胞增殖的转录因子及氧化应激反应都明显增加，这些反应均与RAGE相关，阻断RAGE能抑制转录因子的表达和氧化应激反应，从而抑制肿瘤细胞的增殖。通过进一步研究，我们还发现糖化终末产物可促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，阻断RAGE能逆转这一过程，并且阐明了可能的分子机制。上述研究结果表明：在某种程度上，恶性肿瘤可以算作糖尿病的并发症之一;通过强化降糖治疗使血糖达标，降低体内糖化终末产物的含量，可能对糖尿病患者预防恶性肿瘤具有重要意义。
将糖化终末产物测定用于判断患者预后
基于上述研究，我们团队首次将大肠癌及胃癌患者癌组织中RAGE测定用于糖尿病合并肿瘤患者的预后判断。结果显示，在中国汉族人群中，肿瘤组织中RAGE的过度表达与淋巴结转移和肿瘤分期呈正相关。也就是说，大肠癌及胃癌患者癌组织中的RAGE水平越高，越容易发生淋巴结转移，肿瘤进展程度越高。
我们还发现，糖化终末产物的主要成分，如血浆羧甲基赖氨酸（CML）、甲基乙二醛（MG），以及皮肤糖化终末产物，可作为生物标志物用于糖尿病及并发症筛查、疗效评估和并发症预测。为此，我们团队建立了血浆MG高效液相色谱一串联质谱测定方法，发现血浆CML、MG及皮肤糖化终末产物水平与糖化血红蛋白（HbA1c）呈正相关。此外，对合并大肠癌或胃癌的糖尿病患者进行血浆糖化终末产物测定，对预后也有一定的预测价值。