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[摘要] 目的 探讨非HIV免疫功能抑制患者肺孢子菌肺炎（PCP）的临床特点。 方法 回顾性分析9例非HIV免疫功能抑制患者肺孢子菌肺炎患者的临床资料。 结果 所有患者发生PCP前均接受了长期激素或免疫抑制剂治疗，其中8例（88.9%）应用糖皮质激素，3例（33.3%）接受免疫抑制剂治疗。所有患者均存在进行性呼吸困难，7例（77.8%）出现典型三联征——发热、干咳和进行性呼吸困难。影像学特征为双肺弥漫磨玻璃浸润影8例（88.9%）和实变影1例（11.1%）。7例患者应用磺胺甲恶唑/甲氧苄啶联合卡泊芬净治疗，死亡2例；2例患者应用磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗，死亡1例；总病死率33.3%。 结论 非HIV免疫功能抑制患者感染PCP病死率较高，对有出现发热、干咳和进行性呼吸困难及双肺弥漫磨玻璃浸润影等临床表现的患者，尤其是免疫功能受损时应考虑PCP的可能，及早进行痰或支气管肺泡灌洗液病原学检查，以早期诊断、早期治疗。
[关键词] 肺孢子菌肺炎；非获得性免疫缺陷综合征；临床特点；G试验
[中图分类号] R563.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）21-0033-03
[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of pneumocystis pneumonia patients with non-human immunodeficiency virus（non-HIV）. Methods 9 patients with confirmed non-HIV PCP were retrospectively analyzed. Results All the patients received corticosteroid therapy and immunosuppressive therapies before they had the PCP， in which 8 patients（88.9%） used corticosteroid therapy and three patients（33.3%） accepted immunosuppressive therapy. All the patients had the symptom of progressive dyspnea， in which seven patients（77.8%） appeared typical triad：fever， dry cough and progressive dyspnea. Eight patients’ （88.9%） CT showed diffuse ground-glass opacity and one patient（11.1%） showed consolidation in double lungs. Seven patients were treated with trimethoprim-sulfamethoxazol combining with caspofungin in which two patients died. Two patients were treated with trimethoprim-sulfamethoxazol in which one patient died. The total mortality rate was 33.3%. Conclusion The mortality of non-HIV immunosuppressed patients with PCP is high. Patients who have symptoms of fever， dry cough and progressive dyspnea together with diffuse ground-glass opacity in double lungs should be suspected with of PCP， especially in immunosuppressive patients. The pathogenic examination of sputum or bronchoalveolar lavage fluids should be taken as soon as possible in order to early diagnosis and early treatment.
[Key words] Pneumocystis pneumonia； Non-human immunodeficiency virus； Clinical feature； G test
肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）是由卡氏肺孢子菌感染引起的肺部非化脓性间质性炎症，为一种呼吸系统严重的机会感染性疾病，是艾滋病（AIDS）患者常见的机会感染和主要的致死原因之一。近些年，PCP在其他免疫功能抑制患者，如移植、恶性肿瘤放化疗、结缔组织病及长期应用激素及免疫抑制剂患者中发病率逐渐增加[1-4]。本病在非AIDS免疫抑制宿主中的感染与AIDS患者相比，病情发展迅速，容易出现呼吸衰竭，若不及时治疗预后极差。因此，本研究回顾性分析9例确诊非HIV免疫功能抑制患者PCP的病例资料，总结其临床表现、影像学特征和治疗结局，以提高临床医师对非HIV免疫功能抑制患者PCP的认识，使患者得到及时的治疗，改善预后。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2003年8月～2010年12月在解放军总医院确诊的非HIV免疫功能抑制的PCP住院患者。回顾性分析入选患者的临床资料。诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会2007年“肺真菌病诊断和治疗专家共识”规定的诊断标准[5]：病变肺组织标本、支气管肺泡灌洗液、痰液或气管吸引物用组织化学或细胞化学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。 1.2 统计学方法
采用SPSS19.0统计软件处理，主要为描述性分析。计量资料用范围、中位数表示，计数资料用频数和百分比表示。
2 结果
2.1 一般特征及合并高危因素
研究共入选非HIV免疫功能抑制的PCP患者9例，其中男性占3例（33.3%），女性占6例（66.7%），发病年龄16～83岁，中位数42岁。所有患者发生PCP前均接受长期糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，其中8例（88.9%）应用糖皮质激素，3例（33.3%）接受免疫抑制剂治疗，其中2例（22.2%）联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。
2.2 临床表现
所有患者均出现进行性呼吸困难，其中7例（77.8%）出现典型三联征——发热、干咳和进行性呼吸困难。9例患者影像学特征表现为双肺弥漫磨玻璃浸润影占88.9%（8例），双肺实变影占11.1%（1例），双侧胸腔积液占33.3%（3例）。所有患者氧合指数均<300 mmHg，为130～250 mmHg，中位数为195 mmHg。
2.3 诊断
5例（55.6%）患者经支气管肺泡灌洗液镜下可见肺孢子菌包囊确诊，且肺孢子虫PCR检测阳性；4例（44.4%）经痰涂片镜下可见肺孢子菌包囊确诊，其中2例肺孢子虫PCR检测阳性。4例（44.4%）患者行G试验，结果均为阳性，为38～4617 pg/mL，中位数3400 pg/mL，经治疗后全部转阴性，为5～19 pg/mL，中位数5 pg/mL。
2.4 治疗及转归
7例（77.8%）患者应用卡泊芬净联合磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗，其中5例好转，2例死亡；2例患者应用磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗，其中1例好转，1例死亡。总病死率33.3%（3/9）。
3 讨论
肺孢子菌病主要发生于免疫缺陷患者，如先天性免疫缺陷患儿和恶性肿瘤、恶性血液病的化疗、器官移植、AIDS等继发性免疫缺陷患者[2]。近些年发现在其他免疫抑制患者群中的发病率有增加趋势，如长期使用糖皮质激素、胶原血管病（主要是韦格纳肉芽肿和炎性肠病）和使用抗TNF-α抗体的风湿性关节炎及克罗恩病患者[2]。研究[3]显示在非HIV感染的PCP患者中最常见的危险因素是糖皮质激素的应用，文献报道[6]非HIV的PCP患者中长期使用糖皮质激素或化疗病史的占90%～100%，本研究中所有患者发生PCP前均接受长期糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，其中8例（88.9%）应用了糖皮质激素，与文献报道一致。
本研究中所有肺孢子菌病患者存在进行性呼吸困难。肺孢子菌病的典型三联征为发热、干咳和进行性呼吸困难，其他较少见的症状有胸痛和咳痰（<25%），更少见的是咯血和支气管痉挛症状。约5%患者可无症状，某些患者可表现为急性呼吸衰竭。本研究中有77.8%患者有典型三联征，提示肺孢子菌病的临床症状较典型，在临床有相似症状时注意考虑到本病的可能性。
肺孢子菌病的典型影像学特征是双侧对称的磨玻璃浸润影，常随着病程的进展变得逐渐均一和弥漫，多分布于肺外带和下野[7]，本研究中患者影像学特征为双肺弥漫磨玻璃浸润影占88.9%，与文献报道的典型影像学特征一致。较少见的影像学特征为以肺上叶为主的浸润影、孤立或多发的结节、薄壁的囊肿、空洞、气胸和蜂窝样改变[7]。少部分病例可合并大叶实变、胸腔积液、肺门及纵隔淋巴结肿大、肺不张和肺囊肿。肺实变在非HIV感染的PCP患者中相对常见，且进展更快[7]。
目前肺胞子虫体外培养尚未成功，临床确诊PCP主要是在痰、支气管肺泡灌洗液以及活检肺组织发现肺孢子虫，痰液检查安全简便，但检出率低。本研究中有44.4%患者为痰液检查发现肺孢子菌包囊，所以临床中还是需要积极送检痰标本。本研究中有55.6%患者为床旁行支气管镜检查送检支气管肺泡灌洗液发现肺孢子菌包囊，因此在病情许可的情况下应积极早期行气管镜灌洗等检查以便早期诊断。然而，由于PCP患者多为干咳，并伴有不同程度的呼吸困难，可能难以耐受纤维支气管镜进行支气管肺泡灌洗或肺活检，致病原学诊断实际操作较困难[8]。肺孢子菌包囊的细胞壁主要由葡聚糖构成，与假丝酵母菌属和曲霉菌属相同，因此检测血浆中葡聚糖虽无特异性，但有助于诊断。研究显示在患有PCP 的非HIV感染的免疫抑制者中，葡聚糖检测阳性率为90%～100%，特异性为88%～96%[9]。本研究中有44.4%患者行G试验检查，结果均为阳性，且经治疗后复查均为阴性，提示G试验可作为PCP诊断的辅助检查之一，且可以作为治疗是否有效的监测指标之一。然而，研究显示G试验对非HIV感染的PCP患者的治疗监测作用似乎不大[10]，可能与本文研究的样本量较小等因素有关。
在《中国肺真菌诊断和治疗指南专家共识》[5]中指出，磺胺甲恶唑/甲氧苄啶是治疗PCP 的首选药物。最近Sun P等[11]报道在免疫抑制大鼠感染PCP动物模型中发现，与磺胺甲恶唑/甲氧苄啶相比，用卡泊芬净的治疗有效率相近，且副作用较少。卡泊芬净对肺孢子菌包囊有抑制作用，临床有单用或联合磺胺甲恶唑/甲氧苄啶成功治疗PCP的报道。在临床PCP患者中有用一线治疗磺胺甲恶唑/甲氧苄啶失败后改用卡泊芬净治疗成功的病例[12]。研究[13]发现卡泊芬净联合磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗PCP有效，且能减少磺胺甲恶唑/甲氧苄啶的不良反应发生率。近年来文献报道卡泊芬净治疗肺孢子菌病有效，但缺乏大样本的前瞻性研究结果。然而，Kim T等[14]最近发现在4例HIV阴性的PCP患者中应用卡泊芬净治疗无效。本研究中22.2%PCP患者首选磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗，77.8%首选磺胺甲恶唑/甲氧苄啶联合卡泊芬净治疗。
PCP病情进展快，预后差，磺胺甲恶唑/甲氧苄啶对AIDS并发PCP有效率可达到80%～95%，而非AIDS相关性PCP的有效率为60%～80%。对于高度怀疑PCP的患者，不必等待痰或肺泡灌洗液或病理检出肺孢子菌即可使用，可明显降低死亡率[15]。早期诊断与治疗能降低死亡率[16]。Stern等[17]研究发现在非HIV的免疫抑制患者中预防性应用磺胺甲恶唑/甲氧苄啶能明显减少PCP的发生率，而且PCP相关的死亡率也明显降低。PCP有很高的病死率，多项研究显示HIV并发PCP患者死亡率为11.3%～20%，与艾滋病感染者相比，HIV阴性患者感染PCP病情更重，病死率更高，非HIV患者并发PCP的死亡率为26.3%～60%[2，18-20]。本研究显示非HIV免疫功能抑制患者感染PCP的病死率为33.3%，与Guo F等[2]等学者最近的报道结果大致相仿。 总之，PCP可出现在各类免疫功能低下的患者中。在有免疫抑制的基础疾病或高危因素的患者中出现发热、干咳和进行性呼吸困难及双肺弥漫磨玻璃浸润影等临床表现时应考虑PCP的可能性。G试验可作为PCP诊断的辅助检查之一，且可以作为治疗是否有效的监测指标之一。PCP进展迅速，在非AIDS免疫功能抑制患者中PCP的病死率较高。在临床应积极早期送检标本，以便早期诊断、早期治疗，减少病死率。本研究为单中心回顾性研究，且样本量少，可能存在一定的局限性，尚需要多中心大样本前瞻性研究进一步研究。
[参考文献]
[1] Enomoto T，Azuma A，Kohno A，el al. Differences in the clinical characteristics of Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromized patients with and without HIV infection[J]. Respirology，2010，15（1）：126-131.
[2] Guo F，Chen Y，Yang SL，et al. Pneumocystis pneumonia in HIV-infected and immunocompromised non-HIV infected patients：A retrospective study of two centers in China[J].PLo S One，2014，9（7）：e101943.
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（收稿日期：2015-08-27）
[关键词] 肺孢子菌肺炎；非获得性免疫缺陷综合征；临床特点；G试验
[中图分类号] R563.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）21-0033-03
[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of pneumocystis pneumonia patients with non-human immunodeficiency virus（non-HIV）. Methods 9 patients with confirmed non-HIV PCP were retrospectively analyzed. Results All the patients received corticosteroid therapy and immunosuppressive therapies before they had the PCP， in which 8 patients（88.9%） used corticosteroid therapy and three patients（33.3%） accepted immunosuppressive therapy. All the patients had the symptom of progressive dyspnea， in which seven patients（77.8%） appeared typical triad：fever， dry cough and progressive dyspnea. Eight patients’ （88.9%） CT showed diffuse ground-glass opacity and one patient（11.1%） showed consolidation in double lungs. Seven patients were treated with trimethoprim-sulfamethoxazol combining with caspofungin in which two patients died. Two patients were treated with trimethoprim-sulfamethoxazol in which one patient died. The total mortality rate was 33.3%. Conclusion The mortality of non-HIV immunosuppressed patients with PCP is high. Patients who have symptoms of fever， dry cough and progressive dyspnea together with diffuse ground-glass opacity in double lungs should be suspected with of PCP， especially in immunosuppressive patients. The pathogenic examination of sputum or bronchoalveolar lavage fluids should be taken as soon as possible in order to early diagnosis and early treatment.
[Key words] Pneumocystis pneumonia； Non-human immunodeficiency virus； Clinical feature； G test
肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）是由卡氏肺孢子菌感染引起的肺部非化脓性间质性炎症，为一种呼吸系统严重的机会感染性疾病，是艾滋病（AIDS）患者常见的机会感染和主要的致死原因之一。近些年，PCP在其他免疫功能抑制患者，如移植、恶性肿瘤放化疗、结缔组织病及长期应用激素及免疫抑制剂患者中发病率逐渐增加[1-4]。本病在非AIDS免疫抑制宿主中的感染与AIDS患者相比，病情发展迅速，容易出现呼吸衰竭，若不及时治疗预后极差。因此，本研究回顾性分析9例确诊非HIV免疫功能抑制患者PCP的病例资料，总结其临床表现、影像学特征和治疗结局，以提高临床医师对非HIV免疫功能抑制患者PCP的认识，使患者得到及时的治疗，改善预后。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2003年8月～2010年12月在解放军总医院确诊的非HIV免疫功能抑制的PCP住院患者。回顾性分析入选患者的临床资料。诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会2007年“肺真菌病诊断和治疗专家共识”规定的诊断标准[5]：病变肺组织标本、支气管肺泡灌洗液、痰液或气管吸引物用组织化学或细胞化学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。 1.2 统计学方法
采用SPSS19.0统计软件处理，主要为描述性分析。计量资料用范围、中位数表示，计数资料用频数和百分比表示。
2 结果
2.1 一般特征及合并高危因素
研究共入选非HIV免疫功能抑制的PCP患者9例，其中男性占3例（33.3%），女性占6例（66.7%），发病年龄16～83岁，中位数42岁。所有患者发生PCP前均接受长期糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，其中8例（88.9%）应用糖皮质激素，3例（33.3%）接受免疫抑制剂治疗，其中2例（22.2%）联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。
2.2 临床表现
所有患者均出现进行性呼吸困难，其中7例（77.8%）出现典型三联征——发热、干咳和进行性呼吸困难。9例患者影像学特征表现为双肺弥漫磨玻璃浸润影占88.9%（8例），双肺实变影占11.1%（1例），双侧胸腔积液占33.3%（3例）。所有患者氧合指数均<300 mmHg，为130～250 mmHg，中位数为195 mmHg。
2.3 诊断
5例（55.6%）患者经支气管肺泡灌洗液镜下可见肺孢子菌包囊确诊，且肺孢子虫PCR检测阳性；4例（44.4%）经痰涂片镜下可见肺孢子菌包囊确诊，其中2例肺孢子虫PCR检测阳性。4例（44.4%）患者行G试验，结果均为阳性，为38～4617 pg/mL，中位数3400 pg/mL，经治疗后全部转阴性，为5～19 pg/mL，中位数5 pg/mL。
2.4 治疗及转归
7例（77.8%）患者应用卡泊芬净联合磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗，其中5例好转，2例死亡；2例患者应用磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗，其中1例好转，1例死亡。总病死率33.3%（3/9）。
3 讨论
肺孢子菌病主要发生于免疫缺陷患者，如先天性免疫缺陷患儿和恶性肿瘤、恶性血液病的化疗、器官移植、AIDS等继发性免疫缺陷患者[2]。近些年发现在其他免疫抑制患者群中的发病率有增加趋势，如长期使用糖皮质激素、胶原血管病（主要是韦格纳肉芽肿和炎性肠病）和使用抗TNF-α抗体的风湿性关节炎及克罗恩病患者[2]。研究[3]显示在非HIV感染的PCP患者中最常见的危险因素是糖皮质激素的应用，文献报道[6]非HIV的PCP患者中长期使用糖皮质激素或化疗病史的占90%～100%，本研究中所有患者发生PCP前均接受长期糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，其中8例（88.9%）应用了糖皮质激素，与文献报道一致。
本研究中所有肺孢子菌病患者存在进行性呼吸困难。肺孢子菌病的典型三联征为发热、干咳和进行性呼吸困难，其他较少见的症状有胸痛和咳痰（<25%），更少见的是咯血和支气管痉挛症状。约5%患者可无症状，某些患者可表现为急性呼吸衰竭。本研究中有77.8%患者有典型三联征，提示肺孢子菌病的临床症状较典型，在临床有相似症状时注意考虑到本病的可能性。
肺孢子菌病的典型影像学特征是双侧对称的磨玻璃浸润影，常随着病程的进展变得逐渐均一和弥漫，多分布于肺外带和下野[7]，本研究中患者影像学特征为双肺弥漫磨玻璃浸润影占88.9%，与文献报道的典型影像学特征一致。较少见的影像学特征为以肺上叶为主的浸润影、孤立或多发的结节、薄壁的囊肿、空洞、气胸和蜂窝样改变[7]。少部分病例可合并大叶实变、胸腔积液、肺门及纵隔淋巴结肿大、肺不张和肺囊肿。肺实变在非HIV感染的PCP患者中相对常见，且进展更快[7]。
目前肺胞子虫体外培养尚未成功，临床确诊PCP主要是在痰、支气管肺泡灌洗液以及活检肺组织发现肺孢子虫，痰液检查安全简便，但检出率低。本研究中有44.4%患者为痰液检查发现肺孢子菌包囊，所以临床中还是需要积极送检痰标本。本研究中有55.6%患者为床旁行支气管镜检查送检支气管肺泡灌洗液发现肺孢子菌包囊，因此在病情许可的情况下应积极早期行气管镜灌洗等检查以便早期诊断。然而，由于PCP患者多为干咳，并伴有不同程度的呼吸困难，可能难以耐受纤维支气管镜进行支气管肺泡灌洗或肺活检，致病原学诊断实际操作较困难[8]。肺孢子菌包囊的细胞壁主要由葡聚糖构成，与假丝酵母菌属和曲霉菌属相同，因此检测血浆中葡聚糖虽无特异性，但有助于诊断。研究显示在患有PCP 的非HIV感染的免疫抑制者中，葡聚糖检测阳性率为90%～100%，特异性为88%～96%[9]。本研究中有44.4%患者行G试验检查，结果均为阳性，且经治疗后复查均为阴性，提示G试验可作为PCP诊断的辅助检查之一，且可以作为治疗是否有效的监测指标之一。然而，研究显示G试验对非HIV感染的PCP患者的治疗监测作用似乎不大[10]，可能与本文研究的样本量较小等因素有关。
在《中国肺真菌诊断和治疗指南专家共识》[5]中指出，磺胺甲恶唑/甲氧苄啶是治疗PCP 的首选药物。最近Sun P等[11]报道在免疫抑制大鼠感染PCP动物模型中发现，与磺胺甲恶唑/甲氧苄啶相比，用卡泊芬净的治疗有效率相近，且副作用较少。卡泊芬净对肺孢子菌包囊有抑制作用，临床有单用或联合磺胺甲恶唑/甲氧苄啶成功治疗PCP的报道。在临床PCP患者中有用一线治疗磺胺甲恶唑/甲氧苄啶失败后改用卡泊芬净治疗成功的病例[12]。研究[13]发现卡泊芬净联合磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗PCP有效，且能减少磺胺甲恶唑/甲氧苄啶的不良反应发生率。近年来文献报道卡泊芬净治疗肺孢子菌病有效，但缺乏大样本的前瞻性研究结果。然而，Kim T等[14]最近发现在4例HIV阴性的PCP患者中应用卡泊芬净治疗无效。本研究中22.2%PCP患者首选磺胺甲恶唑/甲氧苄啶治疗，77.8%首选磺胺甲恶唑/甲氧苄啶联合卡泊芬净治疗。
PCP病情进展快，预后差，磺胺甲恶唑/甲氧苄啶对AIDS并发PCP有效率可达到80%～95%，而非AIDS相关性PCP的有效率为60%～80%。对于高度怀疑PCP的患者，不必等待痰或肺泡灌洗液或病理检出肺孢子菌即可使用，可明显降低死亡率[15]。早期诊断与治疗能降低死亡率[16]。Stern等[17]研究发现在非HIV的免疫抑制患者中预防性应用磺胺甲恶唑/甲氧苄啶能明显减少PCP的发生率，而且PCP相关的死亡率也明显降低。PCP有很高的病死率，多项研究显示HIV并发PCP患者死亡率为11.3%～20%，与艾滋病感染者相比，HIV阴性患者感染PCP病情更重，病死率更高，非HIV患者并发PCP的死亡率为26.3%～60%[2，18-20]。本研究显示非HIV免疫功能抑制患者感染PCP的病死率为33.3%，与Guo F等[2]等学者最近的报道结果大致相仿。 总之，PCP可出现在各类免疫功能低下的患者中。在有免疫抑制的基础疾病或高危因素的患者中出现发热、干咳和进行性呼吸困难及双肺弥漫磨玻璃浸润影等临床表现时应考虑PCP的可能性。G试验可作为PCP诊断的辅助检查之一，且可以作为治疗是否有效的监测指标之一。PCP进展迅速，在非AIDS免疫功能抑制患者中PCP的病死率较高。在临床应积极早期送检标本，以便早期诊断、早期治疗，减少病死率。本研究为单中心回顾性研究，且样本量少，可能存在一定的局限性，尚需要多中心大样本前瞻性研究进一步研究。
[参考文献]
[1] Enomoto T，Azuma A，Kohno A，el al. Differences in the clinical characteristics of Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromized patients with and without HIV infection[J]. Respirology，2010，15（1）：126-131.
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[4] 李冰，刘宏. 国内近年肺孢子菌肺炎发病趋势分析[J]. 山西大同大学学报：自然科学版，2010，26（3）：50-52.
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（收稿日期：2015-08-27）