论文部分内容阅读
【摘 要】 难治性急性白血病的治疗难度大，患者的复发几率较高，生存期短，是白血病治疗领域中需要重点攻克的难题。本文就难治性急性白血病的致病因素、诊断与免疫学、细胞遗传学及分子生物学等多方面进行分析，总结难治性白血病的治疗现状和治疗进展，为临床研究提供重要的参考依据。
【关健词】难治性急性白血病 诊断 治疗进展
白血病俗称血癌，是一种严重危害患者性命的血液性疾病，白血病多发于儿童群体，对于白血病发生的病因至今没有完全的定义。近年来，白血病的临床发病率呈逐年上升趋势，造成难治性急性白血病所占比重也日渐提高。本文将就国内外学者的报道进行综合整理，阐述难治性急性白血病的研究现状和进展。报道如下：
1 致病因素
（1）病毒感染，在动物体内已经证实病毒感染可以诱发白血病，但尚无人的确切证据是白血病病因之一；（2）放射线辐射能引起白血病，原子弹爆炸地区白血病发生率极高，白血病病因还有接受大剂量放射线治疗的患者白血病发生率比未接受者高10倍；（3）药物或化学物品可引起白血病，氯霉素、合霉素引起的白血病已有很多报道，苯、农药以及抗癌药等都可诱发白血病也是白血病病因；（4）现在认为，肿瘤包括白血病，不是遗传性疾病，但是白血病家族中常常有患肿瘤病者。有人统计，肿瘤患者家族中，白血病病因还有肿瘤的发生率比非肿瘤患者家族中高4倍；同卵双胎中，一个小儿发生白血病，另一个小儿发生的机率比正常高25倍。提示白血病的发生与遗传体质有一定关系均是白血病病因。
诊断现状：白血病自发现以来，一直是科研工作中研究的重点内容，关于白血病的诊断国内外科学家做出了巨大的努力，目的是帮助临床医生更准确的判断疾病，并以此制订出相应的治疗方案，以提高白血病的临床治疗效果。
在上世纪有学者提出了难治性白血病的诊断标准：患者经诱导方案治疗后无效者，或再次治疗无效者；完全缓解6～12个月后，复发者，或复发≥2次者；上述诊断标准仅涉及白血病患者治疗中级治疗后的难治性因素，而未能关注其治疗前的影响因素。近年来，随着人们对白血病的认知的加深，国内学者提出了更加精确的难治性白血病诊断标准：经诱导治疗后，2个疗程仍未完全缓解者；完全缓解后半年内复发者，及再次治疗后失败者；复发≥2次者；国外相关研究也提出：经治疗后，≥2个疗程失效者；完全缓解后，<6个月，复发者；复发后再治疗，无效者；复发≥2次者。
综合上述的诊断标准发现，难治性急性白血病诊断标准应为：治疗2个疗程仍未完全缓解者；完全缓解后，再次复发者；由慢性白血病转化为急性白血病者，治疗1个疗程仍未缓解。
2 难治性急性白血病治疗进展
2.1 化疗治疗
化疗是治疗白血病的主要手段之一，在化疗治疗过程中，应注重治疗药物耐药的换用、加用，新药物及大剂量药物的使用。临床报道显示，以中、高剂量Ara-C为基础进行联合化疗是治疗难治性急性白血病的主要手段，与Ara-C联合应用的药物主要有蒽环类（如去甲氧基柔红霉素等）、吖啶类、鬼臼类等。以Ara-C为基础的治疗方案显示患者的完全缓解率在25%～70%，中位生存期均少于10个月，仍不可避免的存在较高的病死率，尤其体质较弱的老年人，身体往往无法耐受化疗药物，进而会出现各类并发症，应引起密切关注。
国外研究发现，Ara-C联合磺酰肼DNA烷化剂治疗3期后，该类患者的完全缓解率仅为28%。其他化疗方案如卡铂、AMSA、2-CAA及5-AZA等，发现上述药物的完全缓解率也在20-50%左右，而中位生存期为9个月左右。相关专家对雷替曲塞、氨基蝶呤也做了相关的临床研究，结果提示两种的药物的耐受性较好，但臨床疗效仍有待进一步确证。
2.2 靶向治疗
随着白血病分子发病机制研究的不断深入，一系列的靶向研究药物也应运而生，根据靶点又将靶向疗法分为基因、分子和机制靶向疗法。目前已研制成功并已用于治疗急性白血病的靶向药物已不下十多种。常见的靶向药物如甲磺酸伊马替尼，全反式维甲酸，奥佐米星，美罗华，吉姆单抗等，上述药物主要作用于靶点发挥治疗作用，其完全缓解率在20-50%之间。
2.3 干细胞移植治疗
对于传统化疗治疗而言，其治疗难治性急性白血病的效果差强人意，患者的病死率较高，生存期较短，为了提高治疗效果，降低复发率，造血干细胞移植治疗受到了临床医生的高度关注。目前认为，造血干细胞移植是难治性急性白血病最好的治疗方法，但受多方面因素的影响，造血干细胞难以在全国范围内广泛普及。另外，由于急性白血病的复发率很高，如有合适供者，AML应争取在CRI，ALL在CRZ行异基因移植，这也加大了造血干细胞移植的难度。
根据国内外学者研究报道显示，通过对45例患者进行移植，结果发现二次复发者20例，诱导失败14例、部分缓解11例，经造血干细胞移植治疗，患者的完全缓解率达到了58%，随后经过2年随访发现，男性患者的预后效果显著好于女性患者，且差异有统计学意义（P<0.05）。当然对于肝细胞移植效果与性别的关系仍有待进一步研究和确证。
2.4 中医治疗
中医药发展至今已有千年历史，中医治疗白血病以调理为主，通过改善患者的免疫功能诱导白细胞分化和凋亡，有效杀伤白细胞。近年来，相继有临床报道指出浙贝母碱、川芍嗪、汉防己甲素、雄黄、人参皂贰、榄香烯等植物提取成分具有具有逆转MDR生物活性的作用，这对提高难治性白血病临床疗效方面具有潜在临床应用前景，值得进一步研究。国内学者以48例患者为研究对象，给予了中西医结合治疗，在中医联合化疗，其结果显示完全缓解率为50.0%；国内学者张氏以患者60例为研究对象，给予黄连解毒汤、犀角地黄汤、青蒿鳖甲汤、参芪地黄汤等联合治疗，其治疗总有效率为84.5%。充分展示了中医治疗难治性急性白血病的广阔应用前景。
3 结语
综上所述，难治复发急性白血病仍是急性白血病治疗中的难点，但随着医学技术的发展，其治疗方案也日渐丰富。相信，不久的将来通过运用不同疗法，能有效改善难治性急性白血病患者的病情，延长患者的生存期。
参考文献
[1] 郑艳. 难治性急性白血病研究现状与进展[J]. 临床医药文献电子杂志， 2016， 3（20）：4129-4130.
[2] 沈照华， 曾东风， 孔佩艳. 含G-CSF预激的化疗在难治/复发性急性白血病治疗中的研究进展[J]. 肿瘤防治研究， 2015， 42（5）：526-530.
[3] 徐应永， 陈静， 薛惠良，等. FLAG方案治疗小儿复发难治性急性白血病临床研究[J]. 癌症进展， 2010， 8（3）：279-284.
【关健词】难治性急性白血病 诊断 治疗进展
白血病俗称血癌，是一种严重危害患者性命的血液性疾病，白血病多发于儿童群体，对于白血病发生的病因至今没有完全的定义。近年来，白血病的临床发病率呈逐年上升趋势，造成难治性急性白血病所占比重也日渐提高。本文将就国内外学者的报道进行综合整理，阐述难治性急性白血病的研究现状和进展。报道如下：
1 致病因素
（1）病毒感染，在动物体内已经证实病毒感染可以诱发白血病，但尚无人的确切证据是白血病病因之一；（2）放射线辐射能引起白血病，原子弹爆炸地区白血病发生率极高，白血病病因还有接受大剂量放射线治疗的患者白血病发生率比未接受者高10倍；（3）药物或化学物品可引起白血病，氯霉素、合霉素引起的白血病已有很多报道，苯、农药以及抗癌药等都可诱发白血病也是白血病病因；（4）现在认为，肿瘤包括白血病，不是遗传性疾病，但是白血病家族中常常有患肿瘤病者。有人统计，肿瘤患者家族中，白血病病因还有肿瘤的发生率比非肿瘤患者家族中高4倍；同卵双胎中，一个小儿发生白血病，另一个小儿发生的机率比正常高25倍。提示白血病的发生与遗传体质有一定关系均是白血病病因。
诊断现状：白血病自发现以来，一直是科研工作中研究的重点内容，关于白血病的诊断国内外科学家做出了巨大的努力，目的是帮助临床医生更准确的判断疾病，并以此制订出相应的治疗方案，以提高白血病的临床治疗效果。
在上世纪有学者提出了难治性白血病的诊断标准：患者经诱导方案治疗后无效者，或再次治疗无效者；完全缓解6～12个月后，复发者，或复发≥2次者；上述诊断标准仅涉及白血病患者治疗中级治疗后的难治性因素，而未能关注其治疗前的影响因素。近年来，随着人们对白血病的认知的加深，国内学者提出了更加精确的难治性白血病诊断标准：经诱导治疗后，2个疗程仍未完全缓解者；完全缓解后半年内复发者，及再次治疗后失败者；复发≥2次者；国外相关研究也提出：经治疗后，≥2个疗程失效者；完全缓解后，<6个月，复发者；复发后再治疗，无效者；复发≥2次者。
综合上述的诊断标准发现，难治性急性白血病诊断标准应为：治疗2个疗程仍未完全缓解者；完全缓解后，再次复发者；由慢性白血病转化为急性白血病者，治疗1个疗程仍未缓解。
2 难治性急性白血病治疗进展
2.1 化疗治疗
化疗是治疗白血病的主要手段之一，在化疗治疗过程中，应注重治疗药物耐药的换用、加用，新药物及大剂量药物的使用。临床报道显示，以中、高剂量Ara-C为基础进行联合化疗是治疗难治性急性白血病的主要手段，与Ara-C联合应用的药物主要有蒽环类（如去甲氧基柔红霉素等）、吖啶类、鬼臼类等。以Ara-C为基础的治疗方案显示患者的完全缓解率在25%～70%，中位生存期均少于10个月，仍不可避免的存在较高的病死率，尤其体质较弱的老年人，身体往往无法耐受化疗药物，进而会出现各类并发症，应引起密切关注。
国外研究发现，Ara-C联合磺酰肼DNA烷化剂治疗3期后，该类患者的完全缓解率仅为28%。其他化疗方案如卡铂、AMSA、2-CAA及5-AZA等，发现上述药物的完全缓解率也在20-50%左右，而中位生存期为9个月左右。相关专家对雷替曲塞、氨基蝶呤也做了相关的临床研究，结果提示两种的药物的耐受性较好，但臨床疗效仍有待进一步确证。
2.2 靶向治疗
随着白血病分子发病机制研究的不断深入，一系列的靶向研究药物也应运而生，根据靶点又将靶向疗法分为基因、分子和机制靶向疗法。目前已研制成功并已用于治疗急性白血病的靶向药物已不下十多种。常见的靶向药物如甲磺酸伊马替尼，全反式维甲酸，奥佐米星，美罗华，吉姆单抗等，上述药物主要作用于靶点发挥治疗作用，其完全缓解率在20-50%之间。
2.3 干细胞移植治疗
对于传统化疗治疗而言，其治疗难治性急性白血病的效果差强人意，患者的病死率较高，生存期较短，为了提高治疗效果，降低复发率，造血干细胞移植治疗受到了临床医生的高度关注。目前认为，造血干细胞移植是难治性急性白血病最好的治疗方法，但受多方面因素的影响，造血干细胞难以在全国范围内广泛普及。另外，由于急性白血病的复发率很高，如有合适供者，AML应争取在CRI，ALL在CRZ行异基因移植，这也加大了造血干细胞移植的难度。
根据国内外学者研究报道显示，通过对45例患者进行移植，结果发现二次复发者20例，诱导失败14例、部分缓解11例，经造血干细胞移植治疗，患者的完全缓解率达到了58%，随后经过2年随访发现，男性患者的预后效果显著好于女性患者，且差异有统计学意义（P<0.05）。当然对于肝细胞移植效果与性别的关系仍有待进一步研究和确证。
2.4 中医治疗
中医药发展至今已有千年历史，中医治疗白血病以调理为主，通过改善患者的免疫功能诱导白细胞分化和凋亡，有效杀伤白细胞。近年来，相继有临床报道指出浙贝母碱、川芍嗪、汉防己甲素、雄黄、人参皂贰、榄香烯等植物提取成分具有具有逆转MDR生物活性的作用，这对提高难治性白血病临床疗效方面具有潜在临床应用前景，值得进一步研究。国内学者以48例患者为研究对象，给予了中西医结合治疗，在中医联合化疗，其结果显示完全缓解率为50.0%；国内学者张氏以患者60例为研究对象，给予黄连解毒汤、犀角地黄汤、青蒿鳖甲汤、参芪地黄汤等联合治疗，其治疗总有效率为84.5%。充分展示了中医治疗难治性急性白血病的广阔应用前景。
3 结语
综上所述，难治复发急性白血病仍是急性白血病治疗中的难点，但随着医学技术的发展，其治疗方案也日渐丰富。相信，不久的将来通过运用不同疗法，能有效改善难治性急性白血病患者的病情，延长患者的生存期。
参考文献
[1] 郑艳. 难治性急性白血病研究现状与进展[J]. 临床医药文献电子杂志， 2016， 3（20）：4129-4130.
[2] 沈照华， 曾东风， 孔佩艳. 含G-CSF预激的化疗在难治/复发性急性白血病治疗中的研究进展[J]. 肿瘤防治研究， 2015， 42（5）：526-530.
[3] 徐应永， 陈静， 薛惠良，等. FLAG方案治疗小儿复发难治性急性白血病临床研究[J]. 癌症进展， 2010， 8（3）：279-284.