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【摘要】 目的：探讨小剂量他达拉非治疗糖尿病勃起功能障碍（ED）的临床疗效。方法：选取2013年1月-2014年2月来本院男科门诊就诊的96例糖尿病ED患者，按照随机数字表法将其分为治疗组和对照组各48例，治疗组给予小剂量他达拉非5 mg，每晚睡前1 h口服，连续使用3个月；对照组口服六味地黄丸8粒，3次/d，连续服用3个月。控制血糖的措施照常进行，保持有规律的性生活。治疗前后查血尿常规、肝肾功能、血糖及心电图，进行IIEF-5评分，指导患者记录性生活日记。结果：两组治疗前后血尿常规、肝肾功能、心电图、血糖均无明显变化（P>0.05），治疗组治疗后IIEF-5评分、阴茎插入成功率及维持勃起完成性交成功率均明显高于治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P<0.01），而对照组以上各指标治疗前后差异均无统计学意义（P>0.05）。两组均未出现严重不良反应。结论：小剂量他达拉非治疗糖尿病ED安全有效，值得临床推广。
【关键词】 他达拉非； 糖尿病； 勃起功能障碍
勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是成年男性最常见的性功能障碍疾病，据统计全球范围内ED患者超过1.5亿，随着人口老龄化，ED患者的数量还将不断增加[1]。ED的病因非常复杂，涉及心理、神经、血管、内分泌等诸多因素。ED是糖尿病常见的并发症，ED在糖尿病患者中的发病率高达20%～75%[2]。随着糖尿病患者年龄增长和病程的延长，ED发生率会明显增加，仅针对病因治疗无法使ED获得明显改善[3]。本文中笔者用小剂量他达拉非治疗糖尿病ED，取得了明显的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年1月-2014年2月来本院男科门诊就诊的96例糖尿病ED患者。糖尿病诊断标准依据1997年美国糖尿病协会ADA修订的诊断标准，患者入选时已确诊，且病情已得到基本控制（空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，非空腹血糖控制在10.0 mmol/L以下）；ED的诊断标准为美国国立卫生研究院（NIH）的定义：不能达到和/或维持足够的勃起以完成满意的性交[4]，IIEF-5评分<21分。排除标准：糖尿病病情未得到基本控制者；有低血压或恶性高血压者；6个月内有脑中风或心肌梗死者；有严重肝、肾疾病者；酒精中毒者；近期服用硝酸酯类药物或应用其他治疗手段及类似药物者；有明显生殖器畸形和严重性欲低下者。
入选患者年龄32～60岁，平均39.5岁，均已婚，有固定性伴侣。糖尿病病程1～12年，平均4.2年，ED发病时间6个月～10年，平均4.8年。按照随机数字表法将所有患者分为治疗组和对照组各48例。两组患者的年龄、病程及IIEF-5评分等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 两组患者均接受持续3个月的药物治疗（在此期间不接受其他针对ED的治疗）。治疗组：晚上睡前1 h口服他达拉非片5 mg，1次/d；对照组：口服六味地黄丸（河南省宛西制药股份有限公司生产）8粒，3次/d。控制血糖的措施照常进行（包括合理饮食、控制血糖、调节血脂和控制血压等），保持有规律的性生活。
1.3 观察指标及评价标准 以国际通用的勃起功能障碍指标（IIEF-5）评分结果作为ED症状及疗效评估指标，IIEF-5评分标准：正常勃起>22分，轻度障碍12～21分，中度障碍8～11分，重度障碍≤7分。治疗前及治疗3个月后查血尿常规、心电图、肝肾功能、空腹血糖及餐后2 h血糖，行IIEF-5评分。指导患者记录性生活日记，分析性交插入成功率和性交中保持勃起至完成性交的成功率。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后IIEF-5评分、阴茎插入成功及维持勃起完成性交成功情况的比较 治疗组治疗后IIEF-5评分、阴茎插入成功率及维持勃起完成性交成功率均明显高于治疗前和对照组，差异均有统计学意义（P<0.01），而对照组以上各指标治疗前后差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组空腹血糖及餐后2 h血糖的比较 两组空腹血糖及餐后血糖治疗前后均无明显差异（P>0.05），见表2，且血尿常规、心电图及肝肾功能均未见明显异常。
2.3 两组不良反应情况 两组共12例发生不良反应。治疗组8例，其中5例颜面潮红，2例鼻塞，1例腰胀；对照组4例，其中2例腰胀，1例头痛，1例失眠反应。这些反应较轻且均能自行缓解，未影响治疗。
3 讨论
由于ED在成年男性中发病的普遍性，严重影响着患者及伴侣的生活质量。ED的病因主要分为心源性和器质性两大类，器质性ED又分为神经性、血管性和内分泌性等。以往普遍认为86%～90%的ED是心理障碍。随着研究的不断深入，器质性疾病引起ED越来越受到人们的重视，其发病率约占16%[5]。正常阴茎勃起是阴茎海绵体动脉扩张，平滑肌松弛和静脉阻断的综合过程，任何一个环节的缺陷都有可能导致ED[6]。糖尿病是目前人类面临的最常见的慢性病之一，据国际糖尿病联盟统调查，预计到2025年，全球将有3.8亿人受到糖尿病的困扰[7]。糖尿病主要带来血管、神经、精神系统等方面的损害，人们发现阴茎的正常勃起依赖于良好的血管内皮功能、完整的神经通路以及正常的心理状态，上述任何环节的病变，均可能导致ED的发生。糖尿病导致ED的可能原因有以下几方面：（1）血管病变。研究显示，血管因素占糖尿病ED病因的60%～80%，血管内皮损伤被认为是糖尿病血管病变发生发展的核心要素[8]。糖尿病患者的血糖及其终末糖基化产物（AGEs）明显高于正常人，AGEs刺激人体细胞产生特定蛋白质，并沉积在血管内皮，刺激免疫系统长期处于炎症状态，引起血管内皮细胞增生，血管壁增厚，小动脉和毛细血管管腔狭窄，并继发组织缺血缺氧[9]。长期的缺血缺氧状态可以引起阴茎海绵体平滑肌细胞减少，白膜弹性蛋白和胶原成分增加，最终导致海绵体顺应性下降和平滑肌舒张功能发生不可逆的损伤，明显影响阴茎的勃起功能[10]。（2）神经系统病变。糖尿病ED患者的周围神经和自主神经系统均存在不同程度的损伤。一氧化氮（NO）是勃起功能最重要的神经递质和舒血管因子。试验证实，AGEs导致支配泌尿生殖系统的一氧化氮（NO）能神经元变性，包括最初的可被胰岛素治疗逆转的神经元一氧化氮酶（nNOS）的减少和不能被胰岛素治疗逆转的NO神经元的凋亡[11]。AGEs导致的氧化应激损伤了非肾上腺非胆碱能神经的结构和功能，使得nNOS水平降低，NO产量减少。糖尿病状态下阴茎海绵体神经、阴茎背神经以及阴茎感觉传入的相关神经线粒体结构和功能异常造成神经能量供应障碍，使得NO的产量降低。（3）精神状态。大多数糖尿病患者存在不同程度的心理问题，其中包括情绪异常、自责、社会活动减少等，通过否认和压抑来对抗外来压力，尤其抑郁是糖尿病较为常见的心理问题。目前，最一致的发现是性功能障碍与抑郁存在明显相关性。在一些非器质性ED中，心理因素是发病的主要原因，糖尿病患者既存在器质性因素，又存在心理障碍，两者可能共同导致ED的发生，心理因素往往加重ED，ED发生后心理问题更加突出，由此形成恶性循环[12]。 WHO推荐的ED一线治疗药是磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，其作用机制是通过抑制主要表达于阴茎海绵体的PDE5，提高海绵体血管平滑肌细胞内cGMP浓度，降低胞质内钙浓度，引起平滑肌舒张，阴茎血流量增加从而勃起[13]。
他达拉非是一种长效效PDE5抑制剂，其疗效可维持36 h，口服吸收不受食物和酒精的影响，这使他达拉非在临床应用中有其独特之处[14]。ED的本质是血管内皮损伤性疾病，内皮损伤所致的NO-cGMP信号通路传导异常在ED的发病机制中其重要作用，因此，按需给药方式很难从根本上治愈ED，最近的研究表明，持续长期规律服用PDE5-Is效果更好，甚至可以达得根治的效果[15]。本研究小剂量长期（3个月）使用未发生严重不良反应，常见的不良反应有颜面潮红、鼻塞、头晕、腰背痛等，且多为轻至中度，能自行缓解，不影响疗程。
本研究结果显示，小剂量他达拉非治疗糖尿病ED，大部分患者具有较好疗效，IIEF-5评分、阴茎插入成功率、维持勃起完成性交成功率均明显高于治疗前及对照组，且未出现严重不良反应，值得进一步推广使用和深入研究。
参考文献
[1]蔡健，武志刚，邓哲宪，等.每日小剂量他达拉非口服三个月治疗ED的远期疗效观察[J].中华男科学杂志，2011，17（5）：460.
[2]郭玉岩，王海燕，兰立强，等.糖尿病勃起功能障碍研究进展[J].实用糖尿病杂志，2012，8（1）：7-10.
[3]王晓峰，朱积川，邓春华.中国男科疾病诊断治疗指南[M].北京：人民卫生出版社，2013：60-61.
[4]NIH Consensus Conference.Impotence.NIH Consensus Development Panel on Impotence[J].JAMA，1993，270（1）：83-84.
[5]黄晓军，吕伯东，杨克冰，等.首次治疗成功后不同剂量他达拉非治疗勃起功能障碍病例报告[J].中华男科学杂志，2012，18（5）：478-479.
[6]娄敬，米华.睾酮与勃起功能障碍的相关性研究进展[J].中国男科学杂志，2014，28（5）：70-71.
[7]郑锡锋，吴铿.糖尿病心肌病临床诊治进展[J].中国医学创新，2014，11（14）：149-151.
[8]朱亚军，王瑞英，张松筠.血管病变、内皮细胞损伤与糖尿病性勃起功能障碍[J].新医学，2009，40（6）：412-414.
[9]高义国，曹敏.老年2型糖尿病患者目标化治疗的临床观察[J].中外医学研究，2009，7（6）：96-97.
[10]侯岩松，王华，沈周俊.大鼠糖尿病模型中阴茎白膜超微结构的改变[J].中国男科学杂志，2009，23（4）：39-45.
[11]刘丽，丁文龙.糖尿病氧化应激与勃起功能障碍的关系[J].中华男科学杂志，2008，14（6）：550-554.
[12]王晓峰.男科疾病诊治进展[M].北京：人民军医出版社，2012：91-93.
[13]沈思.依帕司他联合西地那非与西地那非单药对2型糖尿病勃起功能障碍的疗效对比研究[J].中外医学研究，2013，11（14）：17-18.
[14]王玺坤，罗力，王森，等.他达拉非不同给药方法治疗勃起功能障碍的疗效观察[J].中华男科学杂志，2012，18（5）：472-474.
[15]时群峰，冯亮.持续口服盐酸伐地那非治疗勃起功能障碍的临床分析[J].江西医药，2010，45（8）：786.
（收稿日期：2014-03-23） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 他达拉非； 糖尿病； 勃起功能障碍
勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是成年男性最常见的性功能障碍疾病，据统计全球范围内ED患者超过1.5亿，随着人口老龄化，ED患者的数量还将不断增加[1]。ED的病因非常复杂，涉及心理、神经、血管、内分泌等诸多因素。ED是糖尿病常见的并发症，ED在糖尿病患者中的发病率高达20%～75%[2]。随着糖尿病患者年龄增长和病程的延长，ED发生率会明显增加，仅针对病因治疗无法使ED获得明显改善[3]。本文中笔者用小剂量他达拉非治疗糖尿病ED，取得了明显的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年1月-2014年2月来本院男科门诊就诊的96例糖尿病ED患者。糖尿病诊断标准依据1997年美国糖尿病协会ADA修订的诊断标准，患者入选时已确诊，且病情已得到基本控制（空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，非空腹血糖控制在10.0 mmol/L以下）；ED的诊断标准为美国国立卫生研究院（NIH）的定义：不能达到和/或维持足够的勃起以完成满意的性交[4]，IIEF-5评分<21分。排除标准：糖尿病病情未得到基本控制者；有低血压或恶性高血压者；6个月内有脑中风或心肌梗死者；有严重肝、肾疾病者；酒精中毒者；近期服用硝酸酯类药物或应用其他治疗手段及类似药物者；有明显生殖器畸形和严重性欲低下者。
入选患者年龄32～60岁，平均39.5岁，均已婚，有固定性伴侣。糖尿病病程1～12年，平均4.2年，ED发病时间6个月～10年，平均4.8年。按照随机数字表法将所有患者分为治疗组和对照组各48例。两组患者的年龄、病程及IIEF-5评分等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 两组患者均接受持续3个月的药物治疗（在此期间不接受其他针对ED的治疗）。治疗组：晚上睡前1 h口服他达拉非片5 mg，1次/d；对照组：口服六味地黄丸（河南省宛西制药股份有限公司生产）8粒，3次/d。控制血糖的措施照常进行（包括合理饮食、控制血糖、调节血脂和控制血压等），保持有规律的性生活。
1.3 观察指标及评价标准 以国际通用的勃起功能障碍指标（IIEF-5）评分结果作为ED症状及疗效评估指标，IIEF-5评分标准：正常勃起>22分，轻度障碍12～21分，中度障碍8～11分，重度障碍≤7分。治疗前及治疗3个月后查血尿常规、心电图、肝肾功能、空腹血糖及餐后2 h血糖，行IIEF-5评分。指导患者记录性生活日记，分析性交插入成功率和性交中保持勃起至完成性交的成功率。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后IIEF-5评分、阴茎插入成功及维持勃起完成性交成功情况的比较 治疗组治疗后IIEF-5评分、阴茎插入成功率及维持勃起完成性交成功率均明显高于治疗前和对照组，差异均有统计学意义（P<0.01），而对照组以上各指标治疗前后差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组空腹血糖及餐后2 h血糖的比较 两组空腹血糖及餐后血糖治疗前后均无明显差异（P>0.05），见表2，且血尿常规、心电图及肝肾功能均未见明显异常。
2.3 两组不良反应情况 两组共12例发生不良反应。治疗组8例，其中5例颜面潮红，2例鼻塞，1例腰胀；对照组4例，其中2例腰胀，1例头痛，1例失眠反应。这些反应较轻且均能自行缓解，未影响治疗。
3 讨论
由于ED在成年男性中发病的普遍性，严重影响着患者及伴侣的生活质量。ED的病因主要分为心源性和器质性两大类，器质性ED又分为神经性、血管性和内分泌性等。以往普遍认为86%～90%的ED是心理障碍。随着研究的不断深入，器质性疾病引起ED越来越受到人们的重视，其发病率约占16%[5]。正常阴茎勃起是阴茎海绵体动脉扩张，平滑肌松弛和静脉阻断的综合过程，任何一个环节的缺陷都有可能导致ED[6]。糖尿病是目前人类面临的最常见的慢性病之一，据国际糖尿病联盟统调查，预计到2025年，全球将有3.8亿人受到糖尿病的困扰[7]。糖尿病主要带来血管、神经、精神系统等方面的损害，人们发现阴茎的正常勃起依赖于良好的血管内皮功能、完整的神经通路以及正常的心理状态，上述任何环节的病变，均可能导致ED的发生。糖尿病导致ED的可能原因有以下几方面：（1）血管病变。研究显示，血管因素占糖尿病ED病因的60%～80%，血管内皮损伤被认为是糖尿病血管病变发生发展的核心要素[8]。糖尿病患者的血糖及其终末糖基化产物（AGEs）明显高于正常人，AGEs刺激人体细胞产生特定蛋白质，并沉积在血管内皮，刺激免疫系统长期处于炎症状态，引起血管内皮细胞增生，血管壁增厚，小动脉和毛细血管管腔狭窄，并继发组织缺血缺氧[9]。长期的缺血缺氧状态可以引起阴茎海绵体平滑肌细胞减少，白膜弹性蛋白和胶原成分增加，最终导致海绵体顺应性下降和平滑肌舒张功能发生不可逆的损伤，明显影响阴茎的勃起功能[10]。（2）神经系统病变。糖尿病ED患者的周围神经和自主神经系统均存在不同程度的损伤。一氧化氮（NO）是勃起功能最重要的神经递质和舒血管因子。试验证实，AGEs导致支配泌尿生殖系统的一氧化氮（NO）能神经元变性，包括最初的可被胰岛素治疗逆转的神经元一氧化氮酶（nNOS）的减少和不能被胰岛素治疗逆转的NO神经元的凋亡[11]。AGEs导致的氧化应激损伤了非肾上腺非胆碱能神经的结构和功能，使得nNOS水平降低，NO产量减少。糖尿病状态下阴茎海绵体神经、阴茎背神经以及阴茎感觉传入的相关神经线粒体结构和功能异常造成神经能量供应障碍，使得NO的产量降低。（3）精神状态。大多数糖尿病患者存在不同程度的心理问题，其中包括情绪异常、自责、社会活动减少等，通过否认和压抑来对抗外来压力，尤其抑郁是糖尿病较为常见的心理问题。目前，最一致的发现是性功能障碍与抑郁存在明显相关性。在一些非器质性ED中，心理因素是发病的主要原因，糖尿病患者既存在器质性因素，又存在心理障碍，两者可能共同导致ED的发生，心理因素往往加重ED，ED发生后心理问题更加突出，由此形成恶性循环[12]。 WHO推荐的ED一线治疗药是磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，其作用机制是通过抑制主要表达于阴茎海绵体的PDE5，提高海绵体血管平滑肌细胞内cGMP浓度，降低胞质内钙浓度，引起平滑肌舒张，阴茎血流量增加从而勃起[13]。
他达拉非是一种长效效PDE5抑制剂，其疗效可维持36 h，口服吸收不受食物和酒精的影响，这使他达拉非在临床应用中有其独特之处[14]。ED的本质是血管内皮损伤性疾病，内皮损伤所致的NO-cGMP信号通路传导异常在ED的发病机制中其重要作用，因此，按需给药方式很难从根本上治愈ED，最近的研究表明，持续长期规律服用PDE5-Is效果更好，甚至可以达得根治的效果[15]。本研究小剂量长期（3个月）使用未发生严重不良反应，常见的不良反应有颜面潮红、鼻塞、头晕、腰背痛等，且多为轻至中度，能自行缓解，不影响疗程。
本研究结果显示，小剂量他达拉非治疗糖尿病ED，大部分患者具有较好疗效，IIEF-5评分、阴茎插入成功率、维持勃起完成性交成功率均明显高于治疗前及对照组，且未出现严重不良反应，值得进一步推广使用和深入研究。
参考文献
[1]蔡健，武志刚，邓哲宪，等.每日小剂量他达拉非口服三个月治疗ED的远期疗效观察[J].中华男科学杂志，2011，17（5）：460.
[2]郭玉岩，王海燕，兰立强，等.糖尿病勃起功能障碍研究进展[J].实用糖尿病杂志，2012，8（1）：7-10.
[3]王晓峰，朱积川，邓春华.中国男科疾病诊断治疗指南[M].北京：人民卫生出版社，2013：60-61.
[4]NIH Consensus Conference.Impotence.NIH Consensus Development Panel on Impotence[J].JAMA，1993，270（1）：83-84.
[5]黄晓军，吕伯东，杨克冰，等.首次治疗成功后不同剂量他达拉非治疗勃起功能障碍病例报告[J].中华男科学杂志，2012，18（5）：478-479.
[6]娄敬，米华.睾酮与勃起功能障碍的相关性研究进展[J].中国男科学杂志，2014，28（5）：70-71.
[7]郑锡锋，吴铿.糖尿病心肌病临床诊治进展[J].中国医学创新，2014，11（14）：149-151.
[8]朱亚军，王瑞英，张松筠.血管病变、内皮细胞损伤与糖尿病性勃起功能障碍[J].新医学，2009，40（6）：412-414.
[9]高义国，曹敏.老年2型糖尿病患者目标化治疗的临床观察[J].中外医学研究，2009，7（6）：96-97.
[10]侯岩松，王华，沈周俊.大鼠糖尿病模型中阴茎白膜超微结构的改变[J].中国男科学杂志，2009，23（4）：39-45.
[11]刘丽，丁文龙.糖尿病氧化应激与勃起功能障碍的关系[J].中华男科学杂志，2008，14（6）：550-554.
[12]王晓峰.男科疾病诊治进展[M].北京：人民军医出版社，2012：91-93.
[13]沈思.依帕司他联合西地那非与西地那非单药对2型糖尿病勃起功能障碍的疗效对比研究[J].中外医学研究，2013，11（14）：17-18.
[14]王玺坤，罗力，王森，等.他达拉非不同给药方法治疗勃起功能障碍的疗效观察[J].中华男科学杂志，2012，18（5）：472-474.
[15]时群峰，冯亮.持续口服盐酸伐地那非治疗勃起功能障碍的临床分析[J].江西医药，2010，45（8）：786.
（收稿日期：2014-03-23） （本文编辑：欧丽）