论文部分内容阅读
摘 要：本文针对长效盐酸头孢噻呋注射液的制备工艺进行了简要分析，并且确定了其质量影响因素，针对处方当中所使用的助悬剂以及湿润剂的组成进行了一些优化和和改良，经过相关稳定性实验之后可以证明其可以实行稳定性生产，对于工艺改良具有相当明显的作用。优化后的相关工艺经过实践后，其不仅具有较高的可行性，还能针对质量进行有效控制，对于工业大规模生产有很好的作用。
关键词：长效；盐酸头孢噻呋；生产工艺
头孢噻呋可以被音译成为赛徳福，其是美国研制的3代头孢菌产品，这种产品动物专用，具有很强的抗菌活性，并且抗菌谱范围广泛，药代动力学出色，毒副作用较小，并且在作用过后不会在动物体内产生残留，近年来的应用范围也在逐渐变得广泛，我国也已经上市了多种药品，用法用量为每天一次、注射3-5天，其可以避免因为反复注射药物导致养殖场人力和才的浪费。本次研究针对现有的盐酸头孢噻呋注射液的改良工艺进行了一定的改良，并且在一定程度上提高了其安全性，尤其是对于混悬剂的改良能够让其适应于大规模生产，希望可以给相关工作的开展提供共一些参考。
近年来，复杂的猪呼吸道疾病的发生和流行日益严重，无论在发达国家或是发展中国家，猪呼吸道疾病的发病率都较高，给猪场造成了严重的经济损失。头孢噻呋作为是第一个畜禽专用的第三代头孢菌素类抗生素，具有吸收迅速，生物利用度高的特点。目前在临床上应用普遍存在以下缺点：一是给药频繁，增加动物应激反应和劳动强度；二是单个疗程给药药量相对较大，增加动物源性食品安全风险；三是多次连续给药必须按规定时间和剂量给药，生产上往往不能严格遵守，从而影响药物的治疗效果。为尽量避免多次给药引起的动物应激反应，开发出一种给药方便的长效头孢噻呋制剂，更能够满足临床需要。
1 材料和方法
1.1 材料
胶体磨（D05-Ell0，上海东华高压均质机厂）；Agillentli00高效液相色谱仪；AG285型电子分析天平（瑞士梅特勒托利多仪器有限公司）；头孢噻呋对照品（中国兽医药品监察所，批号：K0330702）；司盘-80（上海申宇医药化工有限公司）；卵磷脂（上海爱康精细化工有限公司）；注射用大豆油（田雨山茶油开发有限公司）；乙腈（色谱级）；醋酸铵为分析纯，三氟乙酸为化学纯，超纯水。
1.2 实验方法
（1）处方组成：盐酸头孢噻呋5kg，司盘一80（湿润剂、乳化剂）0.5L，卵磷脂（分散剂、稳定剂、助悬剂）0.5L，注射用大豆油（溶剂）加至50L。（2）实验工艺以及相关流程。社年国产过程当中通过配置和过滤以及管道等等和药液接触的表面结合下列方式进行处理，首先配置百分之五的氢氧化钠溶液，将其洗涤或者浸泡5分钟的时间，然后用注射器使用清水将其清理到中性程度，然后使用不含有主药的辅料液淋洗。取得处方量的主药原料和的辅料之后研磨，加入75%注射大豆油之后继续研磨，15分钟之后将原料药加入其中，并且将注射用的大豆油进行清洗，将洗涤完毕的悬浊液进行混合，震荡均匀之后即可获得最终成品。在取出产品后针对头孢噻呋含量进行检验，之后确定产品的状态，合格后才能灌装和包装。
1.3 工艺研究
取约75%处方量的注射用大豆油到胶体磨中研磨，接着加入辅料并继续研磨，边研磨边缓缓加人处方量的盐酸头孢噻呋原料药，加完药物后继续研磨15min，然后倒出研磨好的混悬剂，再用适量的注射用大豆油清洗胶体磨，其洗液与研磨好的混悬液合并，最后加注射用大豆油至处方量，振摇均匀后即得。按加入司盘一80（v/v）和卵磷脂（v/v）的不同，同法操作，采用透析法检测产品的体外释药情况及稳定性。（1）体外释药实验：精密量取不同配方的样品制剂，放进透析袋中，两端扎紧，以0.05mol/L的醋酸胺：乙腈（80：20v/v）为释放介质，以100r/rain的速度搅拌，于37.5℃恒温加热的情况下透析，在不同时间点处吸取0.4mL释放液，同时补充同量的释放介质。采用HPLC检测释放介质中的头孢噻呋浓度。～33，考察样品的体外释放度。（2）加速稳定性试验：将不同配方的长效制剂样品于当日测定含量后分别置于（40±2）℃水浴条件下，作用3个月后取样。采用HPLC检测含量，同时观察制剂的颜色变化。
2 结果
在选定了助悬剂为卵磷脂、湿润剂为司盘80的情况下，本文采用上述的实验方法来制备样品，样品地位稳定性以及释放情况如表1所见，不难看出，在二者的使用量都为1%的时候，整个成品的稳定性最佳，并且缓解作用较好。
3 讨论
就其表面性状来说，盐酸头孢噻呋是一种结晶粉末，其在水中具有很强的溶解性，但是在油相当中则没有溶解性。所以盐酸头孢噻呋在油相当中的存在方式是分散混悬，所以需要借助助悬剂才能提高其动力学稳定性。助悬剂本身具有一定的粘性，并且具有很强的亲水性，使用助悬剂就可以让其分散酶的年度有效增加，减缓微粒沉降的进程，并且还能直接成为屏障，避免微粒集结形成块。同时还应该在其中加入湿润剂，这样才能保证其分散相具有足够的分散度。在分散相浓度提高的时候也不会出现转相问题，也不会受到微生物的破坏作用影响，并且和没溶解的物質之间也会产生一定的斥力，避免出现聚合，让整个混悬剂有更好的分散作用。
在实验的过程当中，我们也应该结合辅料和主药之间的含量产生影响大小进行比较，并且将混悬液的沉降体积比纳入考虑之中，分散性也是一项非常重要的内容，这样才能确定一个筛选辅料的正确标准，之后结合稳定性测试的相关结果来确定相应的配方。根据不同助悬剂的对于其注射液成品造成的影响，最终选定卵磷脂作为助悬剂，之后结合不同湿润剂对于混悬液的影响，最终选定最合适的湿润剂为司盘80，在选定了这两种辅剂之后确定其用量，经过试验可以确定，在其使用量为1%的时候具有最为稳定的质量。
参考文献
[1]杨申永，胡维智，王玲，等.一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法：CN 103705447 A[P].2014.
[2]张文刚，廖雪玲，黄家莺，等.长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺研究[J].上海畜牧兽医通讯，2015（2）：50-51.
[3]邹淑当，黄显会，曾振灵.盐酸头孢噻呋混悬注射液对猪的安全性研究[C]//中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十次研讨会论文摘要集.2009.
[4]陈翠兰，张盈盈，李朋朋，等.长效盐酸头孢噻呋混悬注射液的研制及在猪体内的药物动力学研究[C]//2010全国新型兽药研发与质量管理及动物疫病防治研讨会.2010.
[5]罗文涓.盐酸头孢噻呋注射液的工艺优化评价及靶动物药代动力学研究[D].湖南农业大学，2016.
关键词：长效；盐酸头孢噻呋；生产工艺
头孢噻呋可以被音译成为赛徳福，其是美国研制的3代头孢菌产品，这种产品动物专用，具有很强的抗菌活性，并且抗菌谱范围广泛，药代动力学出色，毒副作用较小，并且在作用过后不会在动物体内产生残留，近年来的应用范围也在逐渐变得广泛，我国也已经上市了多种药品，用法用量为每天一次、注射3-5天，其可以避免因为反复注射药物导致养殖场人力和才的浪费。本次研究针对现有的盐酸头孢噻呋注射液的改良工艺进行了一定的改良，并且在一定程度上提高了其安全性，尤其是对于混悬剂的改良能够让其适应于大规模生产，希望可以给相关工作的开展提供共一些参考。
近年来，复杂的猪呼吸道疾病的发生和流行日益严重，无论在发达国家或是发展中国家，猪呼吸道疾病的发病率都较高，给猪场造成了严重的经济损失。头孢噻呋作为是第一个畜禽专用的第三代头孢菌素类抗生素，具有吸收迅速，生物利用度高的特点。目前在临床上应用普遍存在以下缺点：一是给药频繁，增加动物应激反应和劳动强度；二是单个疗程给药药量相对较大，增加动物源性食品安全风险；三是多次连续给药必须按规定时间和剂量给药，生产上往往不能严格遵守，从而影响药物的治疗效果。为尽量避免多次给药引起的动物应激反应，开发出一种给药方便的长效头孢噻呋制剂，更能够满足临床需要。
1 材料和方法
1.1 材料
胶体磨（D05-Ell0，上海东华高压均质机厂）；Agillentli00高效液相色谱仪；AG285型电子分析天平（瑞士梅特勒托利多仪器有限公司）；头孢噻呋对照品（中国兽医药品监察所，批号：K0330702）；司盘-80（上海申宇医药化工有限公司）；卵磷脂（上海爱康精细化工有限公司）；注射用大豆油（田雨山茶油开发有限公司）；乙腈（色谱级）；醋酸铵为分析纯，三氟乙酸为化学纯，超纯水。
1.2 实验方法
（1）处方组成：盐酸头孢噻呋5kg，司盘一80（湿润剂、乳化剂）0.5L，卵磷脂（分散剂、稳定剂、助悬剂）0.5L，注射用大豆油（溶剂）加至50L。（2）实验工艺以及相关流程。社年国产过程当中通过配置和过滤以及管道等等和药液接触的表面结合下列方式进行处理，首先配置百分之五的氢氧化钠溶液，将其洗涤或者浸泡5分钟的时间，然后用注射器使用清水将其清理到中性程度，然后使用不含有主药的辅料液淋洗。取得处方量的主药原料和的辅料之后研磨，加入75%注射大豆油之后继续研磨，15分钟之后将原料药加入其中，并且将注射用的大豆油进行清洗，将洗涤完毕的悬浊液进行混合，震荡均匀之后即可获得最终成品。在取出产品后针对头孢噻呋含量进行检验，之后确定产品的状态，合格后才能灌装和包装。
1.3 工艺研究
取约75%处方量的注射用大豆油到胶体磨中研磨，接着加入辅料并继续研磨，边研磨边缓缓加人处方量的盐酸头孢噻呋原料药，加完药物后继续研磨15min，然后倒出研磨好的混悬剂，再用适量的注射用大豆油清洗胶体磨，其洗液与研磨好的混悬液合并，最后加注射用大豆油至处方量，振摇均匀后即得。按加入司盘一80（v/v）和卵磷脂（v/v）的不同，同法操作，采用透析法检测产品的体外释药情况及稳定性。（1）体外释药实验：精密量取不同配方的样品制剂，放进透析袋中，两端扎紧，以0.05mol/L的醋酸胺：乙腈（80：20v/v）为释放介质，以100r/rain的速度搅拌，于37.5℃恒温加热的情况下透析，在不同时间点处吸取0.4mL释放液，同时补充同量的释放介质。采用HPLC检测释放介质中的头孢噻呋浓度。～33，考察样品的体外释放度。（2）加速稳定性试验：将不同配方的长效制剂样品于当日测定含量后分别置于（40±2）℃水浴条件下，作用3个月后取样。采用HPLC检测含量，同时观察制剂的颜色变化。
2 结果
在选定了助悬剂为卵磷脂、湿润剂为司盘80的情况下，本文采用上述的实验方法来制备样品，样品地位稳定性以及释放情况如表1所见，不难看出，在二者的使用量都为1%的时候，整个成品的稳定性最佳，并且缓解作用较好。
3 讨论
就其表面性状来说，盐酸头孢噻呋是一种结晶粉末，其在水中具有很强的溶解性，但是在油相当中则没有溶解性。所以盐酸头孢噻呋在油相当中的存在方式是分散混悬，所以需要借助助悬剂才能提高其动力学稳定性。助悬剂本身具有一定的粘性，并且具有很强的亲水性，使用助悬剂就可以让其分散酶的年度有效增加，减缓微粒沉降的进程，并且还能直接成为屏障，避免微粒集结形成块。同时还应该在其中加入湿润剂，这样才能保证其分散相具有足够的分散度。在分散相浓度提高的时候也不会出现转相问题，也不会受到微生物的破坏作用影响，并且和没溶解的物質之间也会产生一定的斥力，避免出现聚合，让整个混悬剂有更好的分散作用。
在实验的过程当中，我们也应该结合辅料和主药之间的含量产生影响大小进行比较，并且将混悬液的沉降体积比纳入考虑之中，分散性也是一项非常重要的内容，这样才能确定一个筛选辅料的正确标准，之后结合稳定性测试的相关结果来确定相应的配方。根据不同助悬剂的对于其注射液成品造成的影响，最终选定卵磷脂作为助悬剂，之后结合不同湿润剂对于混悬液的影响，最终选定最合适的湿润剂为司盘80，在选定了这两种辅剂之后确定其用量，经过试验可以确定，在其使用量为1%的时候具有最为稳定的质量。
参考文献
[1]杨申永，胡维智，王玲，等.一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法：CN 103705447 A[P].2014.
[2]张文刚，廖雪玲，黄家莺，等.长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺研究[J].上海畜牧兽医通讯，2015（2）：50-51.
[3]邹淑当，黄显会，曾振灵.盐酸头孢噻呋混悬注射液对猪的安全性研究[C]//中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十次研讨会论文摘要集.2009.
[4]陈翠兰，张盈盈，李朋朋，等.长效盐酸头孢噻呋混悬注射液的研制及在猪体内的药物动力学研究[C]//2010全国新型兽药研发与质量管理及动物疫病防治研讨会.2010.
[5]罗文涓.盐酸头孢噻呋注射液的工艺优化评价及靶动物药代动力学研究[D].湖南农业大学，2016.