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【摘要】 目的：探讨血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）与糖尿病肾病的关系。方法：选取2型糖尿病患者345例作为研究对象，根据24 h尿微量白蛋白水平（UMA）分为无糖尿病肾病组（N组）、早期糖尿病肾病组（EDN组）及临床糖尿病肾病组（CDN组）；收集所有患者一般临床资料及生化指标，比较三组临床及生化指标的差异，分析糖尿病肾病的危险因素。结果：（1）EDN、CDN组血清GGT水平明显高于N组，比较差异有统计学意义（P<0.01或P<0.05），EDN组与CDN组血清GGT水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；（2）Pearson相关分析显示：UMA与病程、收缩压、舒张压、BMI、GGT、血尿酸、血肌酐、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、C反应蛋白、血浆纤维蛋白原均呈正相关（P<0.01或P<0.05）；（3）二元Logistic回归分析显示：血清GGT、收缩压、TC、Scr是糖尿病肾病的独立危险因素（P<0.05）。结论：血清GGT可作为早期预测糖尿病肾病的重要指标。
【关键词】 血清γ-谷氨酰转肽酶； 2型糖尿病； 糖尿病肾病
Correlation Analysis of Serum Gamma-glutamyl Transpeptidase and Diabetic Nephropathy/MAO Cui-xiu，LI Ming-zhen，SUN Li-rong.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：008-011
【Abstract】 Objective：To explore the association of serum gamma-glutamyl transpeptidase（GGT） with diabetic nephropathy.Method：345 cases of type 2 diabetic were selected as the research objects.They were divided into non-diabetic nephropathy group（group N），early diabetic nephropathy group（group EDN） and clinical diabetic nephropathy group（group CDN） according to their 24 hours urine microalbumin levels（UMA）.The clinical and biochemical data of the three groups were compared.The risk factors of diabetic nephropathy were analyzed.Result：（1）The level of serum GGT in group EDN and group CDN were higher than that in group N，the differences were significantly significant（P<0.01 or P<0.05）.The difference in the level of serum GGT between group EDN and group CDN was not statistically significant（P>0.05）.（2）Pearson correlation analysis showed that UMA had positive correlations with course of disease，SBP，DBP，BMI，GGT，SUA，Scr，TG，TC，LDL，SCRP and FIB（P<0.01 or P<0.05）.（3）The binary logistic regression indicated that GGT、SBP、TC、Scr were the independent risk factors of diabetic nephropathy（P<0.05）.Conclusion：Serum GGT can be used as an important predictive index of diabetic nephropathy.
【Key words】 Serum gamma-glutamyl transpeptidase； Type 2 diabetes mellitus； Diabetic nephropathy
First-author’s address：Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.003
糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的重要原因，其发病机制目前还未完全阐明。一些研究已证实，尿蛋白不仅是血管内皮功能紊乱的标志，而且是糖尿病肾病、冠心病的危险因素[1-2]。血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）被认为是诊断肝胆疾病尤其是酒精性肝损伤的重要参考指标，近年来，其在代谢综合征、冠心病、高血压、糖尿病等疾病中越来越受到人们的关注[3-5]。本研究通过探讨分析GGT与2型糖尿病患者糖尿病肾病的关系，为临床中筛查糖尿病肾病提供新的思路。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集于天津医科大学代谢病医院住院的2型糖尿病患者345例作为研究对象，均符合世界卫生组织（WHO）2006年修订的糖尿病诊断标准，其中男190例，女155例，年龄22～84岁，糖尿病病程0～30年。根据Mogensen糖尿病肾病分期标准，24 h尿微量白蛋白（UMA）水平在30 mg/24 h以下者为无糖尿病肾病组（N组），30 mg/24 h以上者为糖尿病肾病组（DN组），DN组又分为早期糖尿病肾病组（EDN组，UMA 30～300 mg/24 h）和临床糖尿病肾病组（CDN组，UMA>300 mg/24 h）。三组分别有222例，83例，40例患者。所有入选研究对象均已排除脂肪肝、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病、遗传性肝病、急性心脑血管事件、酮症、应激状态、严重肝肾功能不全，其他肾脏疾病以及大量饮酒。 1.2 方法
1.2.1 体格检查及生化指标测定 记录患者的年龄、性别、病程等一般资料，测量身高、体重，计算体重指数（BMI），静息状态下，坐位测量肱动脉血压3次，取其平均值。使用日立7070全自动生化分析仪测量血尿酸（SUA）、肝功能、肾功能、血浆纤维蛋白原（FIB）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），超敏C反应蛋白（SCRP）；使用日式HLC-723G7全自动糖化血红蛋白（HbA1c）分析仪检测HbA1c。
1.2.2 糖尿病相关指标测定 口服75 g葡萄糖耐量试验（OGTT）测定0、30、60、120、180 min血糖[采用ROCHEMODULARP800全自动生化分析仪（德国），己糖激酶法测定]及胰岛素[采用ROCHE E170电化学发光仪（德国），电化学发光法测定]。稳态模型评估胰岛素抵抗指数：HOMA-IR=空腹血糖（FPG）×空腹胰岛素（FINS）/22.5。
1.2.3 24 h UMA检测 所有研究对象于入院第2天留24 h尿并计尿量，混匀后取50 mL，采取放射免疫法测定UMA，尿液留取时应排除因运动、应激、感染等因素导致的蛋白尿。
1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件对所得数据进行分析，计量资料以（x±s）表示，计量资料均进行正态分布检验，组间均数比较采用方差分析，两两比较采用LSD检验，计数资料比较采用 字2检验，各变量间相关关系采用Pearson相关分析，糖尿病危险因素筛查采用二元Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组临床资料比较 三组性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）；EDN组及CDN组收缩压、舒张压、BMI、GGT、TG、TC、FIB、血肌酐（Scr）、SCRP均高于N组，比较差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05）；CDN组LDL、SUA、Scr明显高于N组及EDN组，比较差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05）；EDN组及CDN组在GGT、糖尿病病程、BMI、DBP、TG、TC、SCRP方面比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 Pearson相关分析 UMA与病程、收缩压、舒张压、BMI、GGT、SUA、Scr、TG、TC、LDL、SCRP、FIB均呈正相关（r分别为0.155、0.287、0.210、0.146、0.161、0.175、0.296、0.160、0.204、0.157、0.111、0.354，P<0.01或P<0.05）。
2.3 二元Logistic回归分析 以糖尿病肾病（有=1，无=0）为因变量，以年龄、糖尿病病程、收缩压、GGT、SUA、Scr、TG、TC为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示收缩压、GGT、TC、Scr与糖尿病肾病独立相关（P<0.05），见表2。
表2 二元Logistic回归分析
自变量 B S.E. Wald P值 OR（95%CI）
年龄 -0.08 0.017 0.195 0.658 0.992（0.959，1.027）
病程 0.007 0.023 0.083 0.773 1.007（0.962，1.053）
收缩压 0.023 0.009 6.262 0.012 1.024（1.005，1.043）
TG 0.080 0.186 0.186 0.666 1.083（0.753，1.559）
TC 0.343 0.192 5.807 0.024 1.020（1.002，1.045）
Scr 0.017 0.008 4.672 0.031 1.017（1.002，1.033）
SUA 0.001 0.002 0.108 0.743 1.001（0.996，1.005）
GGT 0.020 0.009 4.512 0.034 1.020（1.002，1.038）
常量 -7.130 1.795 15.773 0.000 0.001
3 讨论
糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要的慢性并发症之一，也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因，其发病机制尚未完全阐明。近年来相关研究显示：糖代谢紊乱（糖基化终末产物的形成、多元醇通路的激活、蛋白激酶C活性增高）及肾脏血流动力学改变在DN的发病过程中起着重要作用，同时也认为多种细胞因子的异常表达、遗传基因易感性、氧化应激等因素也有一定的作用[6]。微量白蛋白尿是DN首要的临床表现，可作为评价早期肾脏损害的重要指标。本研究发现，随着尿微量白蛋白水平的增加，血清GGT逐渐升高，EDN组及CDN组GGT均高于N组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），且二元Logistic回归分析进一步显示，GGT为糖尿病肾病的独立危险因子，说明血清GGT水平与2型糖尿病患者糖尿病肾病的发生密切相关。血清GGT引起尿蛋白水平增加的确切机制仍不清楚，考虑与血清GGT引起的糖代谢紊乱有关[7]。推测可能还与以下机制有关：第一，Yilmaz等[8]研究发现，在早期慢性肾脏疾病患者中，血清GGT水平与内皮功能紊乱密切相关，而内皮功能紊乱作为动脉粥样硬化进程中的早期特征之一，最终可以导致尿蛋白排泄率的增加[9]。第二，近年来研究发现，血清GGT与氧化应激有密切联系，可能为氧化应激的标志[10]。目前流行病学研究普遍认为，正常水平的血清GGT也可以作为氧化应激及炎症反应的早期敏感酶，引起机体氧化应激及炎症反应，从而加重肾脏损害[11]。第三，有研究发现，血清GGT与C反应蛋白密切相关，可能参与了机体的炎症反应[12]。因此，血清GGT导致2型糖尿病患者尿蛋白水平增加，推测可能与糖代谢紊乱、内皮功能紊乱、氧化应激以及炎症反应等多种机制有关。 本研究结果显示EDN组及CDN组收缩压、舒张压、BMI、GGT、TG、TC、FIB、血肌酐（Scr）、SCRP均高于N组，比较差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。提示2型糖尿病患者尿蛋白产生增加是多种代谢紊乱所导致的结果，其中高血压、脂代谢紊乱、血尿酸作为DN蛋白尿形成的危险因素，已得到相关研究结果证实[13-15]。此外，本研究还发现，EDN组及CDN组的FIB水平较N组明显升高，根据相关研究报道，FIB浓度增加可促进血浆和全血粘度的增高，刺激血管平滑肌增生以及血小板聚集，导致外周循环产生微小血栓，血流动力学发生异常，从而形成了糖尿病微血管病变的病变基础[16]。本研究二元Logistic回归分析显示，除血清GGT为糖尿病肾病的危险因素以外，收缩压、TC、Scr亦是糖尿病肾病的独立危险因素。
综上所述，2型糖尿病患者血清GGT与DN独立相关，血清GGT参与微量蛋白尿的产生，并且可作为微量蛋白尿的预测因素。临床上UMA的测定步骤繁琐，尿液收集时间长，影响因素较多，从而限制了其在早期诊断DN中的应用。相反，外周循环血液的指标测量起来比较方便、快速，因此血清GGT不仅可以反映机体的炎症、氧化应激及血管内皮功能状态，还有助于帮助临床医生及时、简便、经济地筛查DN，对DN的诊断具有重要的提示作用。但关于其引起2型糖尿病患者尿蛋白增加的具体机制以及远期应用价值，尚需多中心、大样本量的临床及实验研究证实。此外，本研究发现，高血压、脂代谢紊乱等多种代谢紊乱同时参与了尿蛋白的产生，因此，在糖尿病肾病治疗上，除降低尿蛋白改善肾脏功能外，积极控制血糖、血压、血脂等多种代谢紊乱也是糖尿病肾病的治疗基础。
参考文献
[1] Diercks G F，van Boven A J，Hillege J L，et al.The importance of microalbuminuria as a cardiovascular risk indicator：a review[J].Can J Cardiol，2002，18（5）：525-535.
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（收稿日期：2015-10-19） （本文编辑：王利）
【关键词】 血清γ-谷氨酰转肽酶； 2型糖尿病； 糖尿病肾病
Correlation Analysis of Serum Gamma-glutamyl Transpeptidase and Diabetic Nephropathy/MAO Cui-xiu，LI Ming-zhen，SUN Li-rong.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：008-011
【Abstract】 Objective：To explore the association of serum gamma-glutamyl transpeptidase（GGT） with diabetic nephropathy.Method：345 cases of type 2 diabetic were selected as the research objects.They were divided into non-diabetic nephropathy group（group N），early diabetic nephropathy group（group EDN） and clinical diabetic nephropathy group（group CDN） according to their 24 hours urine microalbumin levels（UMA）.The clinical and biochemical data of the three groups were compared.The risk factors of diabetic nephropathy were analyzed.Result：（1）The level of serum GGT in group EDN and group CDN were higher than that in group N，the differences were significantly significant（P<0.01 or P<0.05）.The difference in the level of serum GGT between group EDN and group CDN was not statistically significant（P>0.05）.（2）Pearson correlation analysis showed that UMA had positive correlations with course of disease，SBP，DBP，BMI，GGT，SUA，Scr，TG，TC，LDL，SCRP and FIB（P<0.01 or P<0.05）.（3）The binary logistic regression indicated that GGT、SBP、TC、Scr were the independent risk factors of diabetic nephropathy（P<0.05）.Conclusion：Serum GGT can be used as an important predictive index of diabetic nephropathy.
【Key words】 Serum gamma-glutamyl transpeptidase； Type 2 diabetes mellitus； Diabetic nephropathy
First-author’s address：Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.003
糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的重要原因，其发病机制目前还未完全阐明。一些研究已证实，尿蛋白不仅是血管内皮功能紊乱的标志，而且是糖尿病肾病、冠心病的危险因素[1-2]。血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）被认为是诊断肝胆疾病尤其是酒精性肝损伤的重要参考指标，近年来，其在代谢综合征、冠心病、高血压、糖尿病等疾病中越来越受到人们的关注[3-5]。本研究通过探讨分析GGT与2型糖尿病患者糖尿病肾病的关系，为临床中筛查糖尿病肾病提供新的思路。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集于天津医科大学代谢病医院住院的2型糖尿病患者345例作为研究对象，均符合世界卫生组织（WHO）2006年修订的糖尿病诊断标准，其中男190例，女155例，年龄22～84岁，糖尿病病程0～30年。根据Mogensen糖尿病肾病分期标准，24 h尿微量白蛋白（UMA）水平在30 mg/24 h以下者为无糖尿病肾病组（N组），30 mg/24 h以上者为糖尿病肾病组（DN组），DN组又分为早期糖尿病肾病组（EDN组，UMA 30～300 mg/24 h）和临床糖尿病肾病组（CDN组，UMA>300 mg/24 h）。三组分别有222例，83例，40例患者。所有入选研究对象均已排除脂肪肝、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病、遗传性肝病、急性心脑血管事件、酮症、应激状态、严重肝肾功能不全，其他肾脏疾病以及大量饮酒。 1.2 方法
1.2.1 体格检查及生化指标测定 记录患者的年龄、性别、病程等一般资料，测量身高、体重，计算体重指数（BMI），静息状态下，坐位测量肱动脉血压3次，取其平均值。使用日立7070全自动生化分析仪测量血尿酸（SUA）、肝功能、肾功能、血浆纤维蛋白原（FIB）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），超敏C反应蛋白（SCRP）；使用日式HLC-723G7全自动糖化血红蛋白（HbA1c）分析仪检测HbA1c。
1.2.2 糖尿病相关指标测定 口服75 g葡萄糖耐量试验（OGTT）测定0、30、60、120、180 min血糖[采用ROCHEMODULARP800全自动生化分析仪（德国），己糖激酶法测定]及胰岛素[采用ROCHE E170电化学发光仪（德国），电化学发光法测定]。稳态模型评估胰岛素抵抗指数：HOMA-IR=空腹血糖（FPG）×空腹胰岛素（FINS）/22.5。
1.2.3 24 h UMA检测 所有研究对象于入院第2天留24 h尿并计尿量，混匀后取50 mL，采取放射免疫法测定UMA，尿液留取时应排除因运动、应激、感染等因素导致的蛋白尿。
1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件对所得数据进行分析，计量资料以（x±s）表示，计量资料均进行正态分布检验，组间均数比较采用方差分析，两两比较采用LSD检验，计数资料比较采用 字2检验，各变量间相关关系采用Pearson相关分析，糖尿病危险因素筛查采用二元Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组临床资料比较 三组性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）；EDN组及CDN组收缩压、舒张压、BMI、GGT、TG、TC、FIB、血肌酐（Scr）、SCRP均高于N组，比较差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05）；CDN组LDL、SUA、Scr明显高于N组及EDN组，比较差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05）；EDN组及CDN组在GGT、糖尿病病程、BMI、DBP、TG、TC、SCRP方面比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 Pearson相关分析 UMA与病程、收缩压、舒张压、BMI、GGT、SUA、Scr、TG、TC、LDL、SCRP、FIB均呈正相关（r分别为0.155、0.287、0.210、0.146、0.161、0.175、0.296、0.160、0.204、0.157、0.111、0.354，P<0.01或P<0.05）。
2.3 二元Logistic回归分析 以糖尿病肾病（有=1，无=0）为因变量，以年龄、糖尿病病程、收缩压、GGT、SUA、Scr、TG、TC为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示收缩压、GGT、TC、Scr与糖尿病肾病独立相关（P<0.05），见表2。
表2 二元Logistic回归分析
自变量 B S.E. Wald P值 OR（95%CI）
年龄 -0.08 0.017 0.195 0.658 0.992（0.959，1.027）
病程 0.007 0.023 0.083 0.773 1.007（0.962，1.053）
收缩压 0.023 0.009 6.262 0.012 1.024（1.005，1.043）
TG 0.080 0.186 0.186 0.666 1.083（0.753，1.559）
TC 0.343 0.192 5.807 0.024 1.020（1.002，1.045）
Scr 0.017 0.008 4.672 0.031 1.017（1.002，1.033）
SUA 0.001 0.002 0.108 0.743 1.001（0.996，1.005）
GGT 0.020 0.009 4.512 0.034 1.020（1.002，1.038）
常量 -7.130 1.795 15.773 0.000 0.001
3 讨论
糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要的慢性并发症之一，也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因，其发病机制尚未完全阐明。近年来相关研究显示：糖代谢紊乱（糖基化终末产物的形成、多元醇通路的激活、蛋白激酶C活性增高）及肾脏血流动力学改变在DN的发病过程中起着重要作用，同时也认为多种细胞因子的异常表达、遗传基因易感性、氧化应激等因素也有一定的作用[6]。微量白蛋白尿是DN首要的临床表现，可作为评价早期肾脏损害的重要指标。本研究发现，随着尿微量白蛋白水平的增加，血清GGT逐渐升高，EDN组及CDN组GGT均高于N组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），且二元Logistic回归分析进一步显示，GGT为糖尿病肾病的独立危险因子，说明血清GGT水平与2型糖尿病患者糖尿病肾病的发生密切相关。血清GGT引起尿蛋白水平增加的确切机制仍不清楚，考虑与血清GGT引起的糖代谢紊乱有关[7]。推测可能还与以下机制有关：第一，Yilmaz等[8]研究发现，在早期慢性肾脏疾病患者中，血清GGT水平与内皮功能紊乱密切相关，而内皮功能紊乱作为动脉粥样硬化进程中的早期特征之一，最终可以导致尿蛋白排泄率的增加[9]。第二，近年来研究发现，血清GGT与氧化应激有密切联系，可能为氧化应激的标志[10]。目前流行病学研究普遍认为，正常水平的血清GGT也可以作为氧化应激及炎症反应的早期敏感酶，引起机体氧化应激及炎症反应，从而加重肾脏损害[11]。第三，有研究发现，血清GGT与C反应蛋白密切相关，可能参与了机体的炎症反应[12]。因此，血清GGT导致2型糖尿病患者尿蛋白水平增加，推测可能与糖代谢紊乱、内皮功能紊乱、氧化应激以及炎症反应等多种机制有关。 本研究结果显示EDN组及CDN组收缩压、舒张压、BMI、GGT、TG、TC、FIB、血肌酐（Scr）、SCRP均高于N组，比较差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。提示2型糖尿病患者尿蛋白产生增加是多种代谢紊乱所导致的结果，其中高血压、脂代谢紊乱、血尿酸作为DN蛋白尿形成的危险因素，已得到相关研究结果证实[13-15]。此外，本研究还发现，EDN组及CDN组的FIB水平较N组明显升高，根据相关研究报道，FIB浓度增加可促进血浆和全血粘度的增高，刺激血管平滑肌增生以及血小板聚集，导致外周循环产生微小血栓，血流动力学发生异常，从而形成了糖尿病微血管病变的病变基础[16]。本研究二元Logistic回归分析显示，除血清GGT为糖尿病肾病的危险因素以外，收缩压、TC、Scr亦是糖尿病肾病的独立危险因素。
综上所述，2型糖尿病患者血清GGT与DN独立相关，血清GGT参与微量蛋白尿的产生，并且可作为微量蛋白尿的预测因素。临床上UMA的测定步骤繁琐，尿液收集时间长，影响因素较多，从而限制了其在早期诊断DN中的应用。相反，外周循环血液的指标测量起来比较方便、快速，因此血清GGT不仅可以反映机体的炎症、氧化应激及血管内皮功能状态，还有助于帮助临床医生及时、简便、经济地筛查DN，对DN的诊断具有重要的提示作用。但关于其引起2型糖尿病患者尿蛋白增加的具体机制以及远期应用价值，尚需多中心、大样本量的临床及实验研究证实。此外，本研究发现，高血压、脂代谢紊乱等多种代谢紊乱同时参与了尿蛋白的产生，因此，在糖尿病肾病治疗上，除降低尿蛋白改善肾脏功能外，积极控制血糖、血压、血脂等多种代谢紊乱也是糖尿病肾病的治疗基础。
参考文献
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（收稿日期：2015-10-19） （本文编辑：王利）