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脆性X综合征(fragile X syndrome, FraX)最早发现于上世纪40年代初期。发病的男性有严重的智力低下,精神发育迟缓(mental retardation, MR),语言障碍和行为问题；而女性有轻度智力低下和“高度紧张的气质”。
一、临床表现
脆性X染色体综合征中，有智力低下或学习能力障碍、行为情绪问题包括孤僻症等表现，孩子和成人表现程度不一样。男性发病比女性更严重。
典型男性患者有特殊的外观。他们有过长的脸,突出的下颌和额头,大耳,高腭弓,过度伸展的关节和扁平足。大部分男性有明显的大睾丸和一些有二尖瓣脱垂。一些特征在童年时难以察觉,随着年龄的增长才变得更加突出,因此单靠外貌作出早期判断变得困难。比外貌更重要的是认知,交流和行为损害。在婴幼儿期他们的发育延迟是明显的,他们常常在10个月才会独坐, 20个月第一次发出清晰的话语，20.6个月开始行走。大部分FraX男童的IQ分数证明他们存在需要不断的支持和帮助的MR。到了青少年期,虽然他们的分数仍然偏低,在发展方面出现缓慢,但没有失去生活的技能；性格改变经常可见：害羞,目光接触逃避,自闭样行为等。
一般来说发病女性在外貌上只有轻微的改变,有尖脸和大耳。认知和行为方面的异常通常会比在发病男性身上所观察到的症状轻。
二、发病机理
脆性X染色体综合征得名于含有突变基因的X染色体长臂上某一部位的表现：在一定条件下，放在显微镜下观察，这一部位看上去像丝线一样细，脆性很大。
突变基因FMR-1的5’端有一个为精氨酸编码的CGG三核苷酸串联重复序列。正常人群CGG重复序列为6～40个（又称为密码子重复或三体重复）。而突变为该序列的高度重复。中度重复为前突变，重复序列为60～200次，当带有中度重复的携带者传给后代后，重复将可能扩展更厉害，形成200个以上的CGG重复序列，这时就称为全突变并伴有CPG岛的高度甲基化，失去全部功能，无法制造正常蛋白。目前还不知道这种蛋白缺乏到怎样的程度才能引起脆性X染色体综合征，但有许多研究表明这种蛋白的缺乏会影响大脑中神经细胞之间的相互联系。
三、诊断
FraX 是X连锁不完全显形遗传病。据国外统计,男性发病率约1:4000 ,女性发病率约1:8000。FraX 在白种人中度～重度MR男性中的发病率为2.6～8.7 % ,在轻度MR女性为2.9～5.4%。在中国5个城市的调查发现,FraX在MR患者中的发病率约为2.8% ,与国外相当，但女性突变携带者的检出率相当高。
1.临床诊断
对中度MR男性和轻度MR女性应怀疑FraX ,患者一般体格生长发育正常,无外在畸形。FraX 阳性体征不常见且缺乏特异性,单靠临床征象不能确诊。
2.实验室诊断
(1) 染色体分析在FMR1基因克隆前,是FraX的标准诊断方法。这种方法诱导X染色体产生脆性部位；但敏感性低,有全突变的男性约15%～50 %的细胞有脆性部位,女性仅为0～30%。因此对发病男性的诊断非常成功,但容易漏诊前突变的女性和传递致病基因的男性。甚至一些女性和有全突变而表现较轻的男性也不被发现,因为有脆性部位的细胞百分比低。
(2)分子遗传学诊断已基本取代染色体分析,主要检测FMR1基因CGG重复扩展及甲基化状况。目前有两种方法:多聚酶链反应(PCR)和Southern印迹。PCR对正常范围的重复序列和较小重复序列的前突变有很高的敏感性,但不能扩增出全突变和较大重复序列的前突变。因此PCR对全突变只能进行间接诊断。一般情况下,当PCR在男性扩增出1个正常范围或前突变片段,在女性扩增出2个片段(正常范围,中间范围或前突变),不再需要Southern印迹进一步证实。但有时复杂的细胞嵌合体患者PCR方法会产生假阴性,好在这种情况并不多见。
3.适应症
建议对下列人群应进行FMR1分子诊断:
(1) 有MR、发育迟缓或自闭症的男性或女性患者,特别是①有任何FraX 体格或性格阳性征象；或②有FraX 家族史；或③男性或女性亲属中有未诊断的MR；
(2) 有后面情况而寻求生育咨询者: ①有FraX 家族史；或②未诊断的MR 家族史；
(3) 已明确母亲为突变携带者的胎儿；
(4) 细胞遗传学检查结果与表型不一致者,包括临床高度提示FraX，但细胞遗传学检查阴性,或细胞遗传学检查阳性但临床症状不典型。
四、产前诊断
当证实孕妇为突变携带者时应进行产前诊断。目前在孕妇中筛查FraX远不如唐氏综合征普及,大多数国家实行针对性筛查,即通过家族史确定高危孕妇,只有少数国家在孕妇中常规筛查。全突变母亲每次妊娠有50%机会传递全突变给胎儿,后者若为男性则几乎都有MR及不育,若为女性则MR的机会约50%。若母亲为前突变携带者,则胎儿受累(扩展为全突变) 机会与母亲CGG重复数大小有关。目FraX产前诊断的标准(n 值大小)尚无统一意见,大多数国家建议n≥60 孕妇进行产前诊断。对于中间重复范围(40～60)的孕妇建议遗传咨询,这种重复范围一般在传代时只扩展1～2个重复,扩展为全突变的机会极低。但如果孕妇仍考虑到会影响胎儿并因此严重焦虑,由其本人决定是否产前诊断。产前诊断可于妊娠10～12w绒毛活检,或妊娠16～18w羊水穿刺。但有一点需要注意,由于妊娠前3 月时FMR1基因甲基化尚不完全,此时用Southern印迹检测有时不易区分大的前突变和全突变,这种情况往往需要孕中期羊水穿刺确诊。
一、临床表现
脆性X染色体综合征中，有智力低下或学习能力障碍、行为情绪问题包括孤僻症等表现，孩子和成人表现程度不一样。男性发病比女性更严重。
典型男性患者有特殊的外观。他们有过长的脸,突出的下颌和额头,大耳,高腭弓,过度伸展的关节和扁平足。大部分男性有明显的大睾丸和一些有二尖瓣脱垂。一些特征在童年时难以察觉,随着年龄的增长才变得更加突出,因此单靠外貌作出早期判断变得困难。比外貌更重要的是认知,交流和行为损害。在婴幼儿期他们的发育延迟是明显的,他们常常在10个月才会独坐, 20个月第一次发出清晰的话语，20.6个月开始行走。大部分FraX男童的IQ分数证明他们存在需要不断的支持和帮助的MR。到了青少年期,虽然他们的分数仍然偏低,在发展方面出现缓慢,但没有失去生活的技能；性格改变经常可见：害羞,目光接触逃避,自闭样行为等。
一般来说发病女性在外貌上只有轻微的改变,有尖脸和大耳。认知和行为方面的异常通常会比在发病男性身上所观察到的症状轻。
二、发病机理
脆性X染色体综合征得名于含有突变基因的X染色体长臂上某一部位的表现：在一定条件下，放在显微镜下观察，这一部位看上去像丝线一样细，脆性很大。
突变基因FMR-1的5’端有一个为精氨酸编码的CGG三核苷酸串联重复序列。正常人群CGG重复序列为6～40个（又称为密码子重复或三体重复）。而突变为该序列的高度重复。中度重复为前突变，重复序列为60～200次，当带有中度重复的携带者传给后代后，重复将可能扩展更厉害，形成200个以上的CGG重复序列，这时就称为全突变并伴有CPG岛的高度甲基化，失去全部功能，无法制造正常蛋白。目前还不知道这种蛋白缺乏到怎样的程度才能引起脆性X染色体综合征，但有许多研究表明这种蛋白的缺乏会影响大脑中神经细胞之间的相互联系。
三、诊断
FraX 是X连锁不完全显形遗传病。据国外统计,男性发病率约1:4000 ,女性发病率约1:8000。FraX 在白种人中度～重度MR男性中的发病率为2.6～8.7 % ,在轻度MR女性为2.9～5.4%。在中国5个城市的调查发现,FraX在MR患者中的发病率约为2.8% ,与国外相当，但女性突变携带者的检出率相当高。
1.临床诊断
对中度MR男性和轻度MR女性应怀疑FraX ,患者一般体格生长发育正常,无外在畸形。FraX 阳性体征不常见且缺乏特异性,单靠临床征象不能确诊。
2.实验室诊断
(1) 染色体分析在FMR1基因克隆前,是FraX的标准诊断方法。这种方法诱导X染色体产生脆性部位；但敏感性低,有全突变的男性约15%～50 %的细胞有脆性部位,女性仅为0～30%。因此对发病男性的诊断非常成功,但容易漏诊前突变的女性和传递致病基因的男性。甚至一些女性和有全突变而表现较轻的男性也不被发现,因为有脆性部位的细胞百分比低。
(2)分子遗传学诊断已基本取代染色体分析,主要检测FMR1基因CGG重复扩展及甲基化状况。目前有两种方法:多聚酶链反应(PCR)和Southern印迹。PCR对正常范围的重复序列和较小重复序列的前突变有很高的敏感性,但不能扩增出全突变和较大重复序列的前突变。因此PCR对全突变只能进行间接诊断。一般情况下,当PCR在男性扩增出1个正常范围或前突变片段,在女性扩增出2个片段(正常范围,中间范围或前突变),不再需要Southern印迹进一步证实。但有时复杂的细胞嵌合体患者PCR方法会产生假阴性,好在这种情况并不多见。
3.适应症
建议对下列人群应进行FMR1分子诊断:
(1) 有MR、发育迟缓或自闭症的男性或女性患者,特别是①有任何FraX 体格或性格阳性征象；或②有FraX 家族史；或③男性或女性亲属中有未诊断的MR；
(2) 有后面情况而寻求生育咨询者: ①有FraX 家族史；或②未诊断的MR 家族史；
(3) 已明确母亲为突变携带者的胎儿；
(4) 细胞遗传学检查结果与表型不一致者,包括临床高度提示FraX，但细胞遗传学检查阴性,或细胞遗传学检查阳性但临床症状不典型。
四、产前诊断
当证实孕妇为突变携带者时应进行产前诊断。目前在孕妇中筛查FraX远不如唐氏综合征普及,大多数国家实行针对性筛查,即通过家族史确定高危孕妇,只有少数国家在孕妇中常规筛查。全突变母亲每次妊娠有50%机会传递全突变给胎儿,后者若为男性则几乎都有MR及不育,若为女性则MR的机会约50%。若母亲为前突变携带者,则胎儿受累(扩展为全突变) 机会与母亲CGG重复数大小有关。目FraX产前诊断的标准(n 值大小)尚无统一意见,大多数国家建议n≥60 孕妇进行产前诊断。对于中间重复范围(40～60)的孕妇建议遗传咨询,这种重复范围一般在传代时只扩展1～2个重复,扩展为全突变的机会极低。但如果孕妇仍考虑到会影响胎儿并因此严重焦虑,由其本人决定是否产前诊断。产前诊断可于妊娠10～12w绒毛活检,或妊娠16～18w羊水穿刺。但有一点需要注意,由于妊娠前3 月时FMR1基因甲基化尚不完全,此时用Southern印迹检测有时不易区分大的前突变和全突变,这种情况往往需要孕中期羊水穿刺确诊。